撰文：Sirius
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亮点
1.血液系统恶性肿瘤的分子亚型和遗传形态免疫格局
2.TP53突变MDS样AML和ABCDLBCL中细胞*T/NK细胞浸润
3.甲基化改变抑制急性髓系白血病HLA基因并诱导骨髓瘤肿瘤抗原
4.髓样癌中的VistA和淋巴样癌中的CD70等癌症类型特异性靶点
年9月14日由赫尔辛基大学SatuMustjoki研究组在《CancerCell》杂志上发表了一篇名为“ImmunogenomicLandscapeofHematologicalMalignancies”的研究文章。研究人员通过整合基因组、表观基因组和转录组数据，定义血液恶性肿瘤的免疫格局，并描述这如何影响免疫细胞浸润、抗原呈递、抗肿瘤免疫反应和患者预后。
在过去的几年里，免疫检查点阻断(ICB)在相当一部分实体肿瘤患者(20%-40%)中表现出对免疫检查点阻断(ICB)有效性的热情。对癌症转移的纵向研究提供了证据，证明免疫选择塑造种子转移克隆（seedingmetastaticclones）的发展。对大量原发肿瘤和接受ICB治疗的患者进行的多组学研究揭示了癌细胞与其宿主免疫系统之间复杂而意想不到的关系，从而能够识别预后和预测生物标记物，并合理设计联合策略。
我们对实体肿瘤免疫介导排斥反应分子机制的认识有如此显著的进步，这在恶性血液病(HMS)中是无法比拟的，HMS包括了广泛的遗传异质性疾病。基于单克隆抗体和靶向表面蛋白的嵌合抗原受体T细胞的免疫疗法已证明其在B细胞恶性肿瘤中的功效。然而，基于释放自然免疫(即ICB)的策略仅在少数几种HM亚型中效果显著，如原发性纵隔B细胞淋巴瘤(BCL)和经典霍奇金淋巴瘤(Hodgkin‘s淋巴瘤)，在这些亚型中，PDL1扩增等特异性基因改变有助于免疫逃避。了解HMS致癌状态和免疫应答之间的关系对于开发更有效的免疫治疗策略至关重要。
在本文章中作者系统地挖掘了跨越36个HMS的互补基因组数据集，包括7,个癌症样本、个正常细胞、个细胞系的转录本，以及来自2,个癌症样本和个细胞系的多水平基因组数据集。通过正交免疫组化（IHC，N=），流式细胞术（N=）和单细胞RNA测序（N=8）等正交平台在内部队列中验证了关键观察结果，并通过细胞系中的功能性实验进行了支持验证（如图1）。
研究人员首先定义一种免疫分析物，该分析物代表了善意的抗肿瘤免疫应答，将在随后的相关分析中使用。从技术角度来看，免疫基因组学中一个尚未解决的问题是如何量化HMs中的抗肿瘤免疫反应。在实体瘤中使用的反卷积方法可能不适用于HM，因为它们的肿瘤成分表达的转录程序与正常免疫细胞的转录程序部分重叠。作者证明，基于穿孔素，颗粒酶和颗粒溶素表达的细胞溶解评分与流式细胞仪测量的T和自然杀伤（NK）细胞丰度以及IHC评估的T细胞密度紧密相关，这是预期的结果，但并不明显。这项观察很重要，因为它提出了可以从大量转录组数据中提取的强大而简单的参数，从而可以在这种情况下进行比较和相关分析。慢性淋巴细胞性白血病（CCL）和BCL的细胞溶解评分最高，其他白血病的最低。其他白血病最低。在BCL内，可观察到较高的动态范围，Burkitt淋巴瘤、外套膜淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤显示最低的溶细胞分数。这是第一次根据免疫浸润程度对HMS进行分级排序，以补充实体肿瘤可用的信息。
然后，作者调查了在特定的亚型中，哪些体细胞改变与不同的免疫倾向共存。在急性髓系白血病(AML)中，他们发现细胞溶解评分、TP53突变和骨髓增生异常综合征(MDS)样特征之间有很强的相关性。Vadakekolathu等人最近也报告了类似的关联。在弥漫性大BCL(DLBCL)中，在含有CREBBP突变和BCL2突变或结构变异的样本中，细胞溶解评分最低。在B细胞淋巴瘤中，IFN-γ刺激基因的表达与细胞溶解评分相关，而在急性髓系白血病(AML)中这种相关性较弱。然而，MDS样AML的单细胞RNA-SEQ显示其免疫浸润的转录程序与成熟的NK细胞和T细胞*性和效应记忆细胞是一致的，它们具有较高的细胞溶解分数，并且经常含有TP53突变。此外，白血病母细胞中IFN-γ信号上调，提示这些细胞对激活的免疫细胞释放的IFN-γ有反应。重要的是，在实体瘤泛癌分析中，TP53的突变与高免疫浸润有关，其中在乳腺癌中存在最强的相关性。值得注意的是，TP53突变与肺腺癌对培溴利珠单抗的反应性以及活化T细胞和IFN-γ签名的表达增加有关。NCI外科分会最近的一项研究对TP53突变的潜在免疫调节作用做出了有趣的解释，研究表明，上皮癌患者的肿瘤浸润性淋巴细胞经常识别自体TP53热点突变，TCR基因工程T细胞可以杀死内源性表达突变型TP53的癌细胞株。这种情况是否也会发生在急性髓系白血病中还不得而知，但有可能发生。
研究人员还检测到一组AML，其特征是DNA甲基化调节因子IDH1、IDH2和Tet突变，II类主要组织相容性复合体反式激活因子CIITA超甲基化，以及HLA-II的低表达。同样，IDH1和IDH2的突变，众所周知会在胶质瘤中诱导不同的高甲基化特征，在实体瘤泛癌分析中是与Th1/细胞*反应相关的前两个突变，但这种关联的解释仍然难以捉摸。在这里，作者建立了白血病中CIITA高甲基化和HLA-II表达降低之间的因果关系，潜在地解释了观察到的IDH1/2和免疫抑制表型之间的联系。在白血病细胞系中，去甲基化药物地西他滨增加了CIITA和HLA-II的表达，并增强了IFN-γ诱导的HLA-II的表达。CRISPR介导的CIITA沉默降低了IFN-GandDecitabine或活化T细胞存在下的HLA-II诱导。此外，来自IDH1突变患者的AML细胞株在IFN-γ攻击后仅适度上调HLA-II。这些重要的观察结果提供了将去甲基化方法和免疫治疗相结合的理论基础。尽管去甲基化药物本身缺乏特异性，但氮胞苷和ICB的联合使用在AML患者中显示出令人鼓舞的应答率和生存率。考虑到最近实施的基于CRISPR的DNA去甲基化和CRISPR技术的快速进步，DNA靶向甲基化可能在不久的将来达到临床测试。
作者的另一个重要观察结果是多发性骨髓瘤(MMS)比其他HMS表达更高水平的癌症胚系抗原(CGA)。CgA的表达与启动子低甲基化、高突变和拷贝数变异负荷、低生存有关。在弥漫性大BCL中发现了相似的基因组相关性。尽管这些数据可能表明可能会受益于免疫治疗策略的MM患者存在，但是CGA表达伴随着免疫逃逸机制，例如HLA-II下调，这可能会限制有效的免疫介导的肿瘤排斥反应的发展。
总而言之，研究者提供了HM的免疫学肖像，揭示了致癌状态与免疫反应之间的新型关系。这些观察结果可能会在临床试验的背景下进行测试和验证，从而激发更有效的HMs免疫治疗方法。
教授介绍
SatuMustjoki，是赫尔辛基大医院血液学研究室的转化血液学教授，首席研究员兼研究组主任。其团队研究研究血液疾病已有十年之久。她的研究小组的项目专注于检查针对癌症的免疫反应，发现各种类型白血病，自身免疫性疾病及其遗传机制的新治疗靶标。目前其团队利用新的单细胞技术研究癌细胞和免疫防御系统的细胞。通过这些技术，可以确定所有基因在单个细胞中的表达或其畸变，这将有助于更好地理解为什么癌症类型彼此不同。
参考文献
1、OlliDufva,PetriP?l?nen,OscarBrücketal.ImmunogenomicLandscapeofHematologicalMalignancies()