TUhjnbcbe - 2021/5/30 17:34:00
妇科恶性肿瘤占所有女性肿瘤的12～15%，是严重威胁妇女健康和生命安全的疾病，其中21%发生于未孕的年轻妇女。多数女性生殖器官既是一些激素特别是女性激素的分泌器官，也是这些激素作用的靶器官，而发生在这些器官的妇科肿瘤必然与其内分泌之间存在诸多关联。因此，激素治疗在妇科恶性肿瘤诊治中占据重要地位，它主要包括晚期或复发病例的激素治疗、早期患者保留生育功能的激素治疗、绝经前手术绝经或放疗后的激素替代治疗和对早期年轻患者保留卵巢的合理处理。为了进一步规范与管理，以确保妇科恶性肿瘤激素治疗得到安全有效的应用，特别是在国内外指南中归纳有关激素诊治的内容并结合广西实际情况，在广西壮族自治区卫生和健康委员会医*处的领导、支持和组织下，广西妇科肿瘤治疗质量控制中心和广西妇科内镜诊疗质量控制中心的各位专家积极参与讨论并达成共识。本共识的制定不仅参考了ASRM、NCCN和NICE等国际协会、组织的相关指南或共识，还结合了最新的临床试验结果等循证医学证据和充分考虑广西实际情况。本共识旨在用于指导广西二级甲等及以上的医疗单位妇科专科开展规范的诊疗工作，从而让更多患者最终临床获益。1晚期或复发病例的激素治疗1.1晚期及复发子宫内膜癌的激素治疗性激素治疗在复发病例中应用较广，主要适用于：(1)播散性病灶，低级别子宫内膜样腺癌、无症状或雌激素受体/孕激素受体（ER/PR）阳性者可行激素治疗；(2)复发、转移者仅适用于分化好、ER/PR阳性的子宫内膜样腺癌患者。激素治疗包括甲地孕酮及他莫昔芬（两者可交替使用）、孕激素类、芳香化酶抑制剂、他莫昔芬等。但研究发现，来曲唑治疗子宫内膜癌的反应率与雌孕激素受体无关。一般不推荐在初始治疗后常规加用孕激素治疗，因为，没有直接证据证明患者获益。内分泌治疗更多应用于姑息治疗中。当患者一般情况差，不能耐受进一步的放疗、化疗或明显出现耐药时，可以考虑性激素治疗，在改善生活质量的同时，也有疾病获得缓解的报道。内分泌治疗应用方法各异，用量及时间种类繁多，应用孕激素治疗应注意其不良反应，如脂代谢异常、糖代谢异常、对肝功能的影响以及增加血栓的风险。1.2卵巢癌中颗粒细胞瘤（GCT）有较大残存病灶、转移和复发等无法手术的进展期患者的激素治疗GCT最主要的治疗方法为手术治疗。根治性手术（包括全子宫双附件切除的肿瘤细胞减灭术）可应用于IA期及以上无生育要求的患者中。对于IA期并要求保留生育功能的年轻患者，可行保守的分期手术（包括单侧附件切除+对侧卵巢组织活检+子宫内膜活检）。对于有较大残存病灶、转移和复发等无法手术的进展期患者，应给予个体化治疗。在手术和放、化疗无效的情况下行激素治疗，患者能得到持续长期的病情缓解，说明激素对于GCT的治疗有一定的应用前景。激素药物主要包括芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasinghormoneanalog，GnRHa)、孕激素和抗雌激素药物等。而芳香化酶抑制剂包括非类固醇类(来曲唑和阿纳托唑)和类固醇类(依西美坦)。GnRHa包括促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropinreleasinghormoneagonist,GnRH-a)和促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropinreleasinghormoneantagonist,GnRH-ant)。孕激素主要有甲羟孕酮和甲地孕酮。抗雌激素药物他莫西芬应用最多，单独应用进行治疗的患者较少且效果不明显．但其可用于与其他激素药物联合治疗。EM-和EM-为新合成的抗雌激素药物，EM-和EM-可能较他莫西芬更有效，但在GCT的治疗中，目前还没有尝试使用。激素联合治疗方法目前主要有GnRHa+抗雌激素药物和孕激素+抗雌激素药物两种。1.3上皮性卵巢癌未控和复发的治疗上皮性卵巢癌未控和复发的激素治疗适用于：(1)对于无法耐受细胞*性药物或化疗效果不佳者，使用他莫昔芬或其他药物（包括阿那曲唑、来曲唑、醋酸亮丙瑞林或醋酸甲地孕酮）进行内分泌治疗也是一种选择；(2)低级别浆液性/G1子宫内膜样上皮癌，雌激素受体阳性：ⅠC期术后可以选择内分泌治疗，药物包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、亮丙瑞林和他莫昔芬等（2B类证据）；Ⅱ～Ⅳ期术后化疗缓解后可以选择内分泌维持治疗，内分泌维持治疗有效（2B类证据）。1.4子宫肉瘤的激素治疗子宫肉瘤的激素治疗主要应用于：(1)低级别子宫内膜间质肉瘤（ESS）Ⅰ期去雌激素治疗（激素治疗证据等级为2B级），Ⅱ～ⅣA期行去雌激素治疗±外照射放疗。ⅣB期行去雌激素治疗±姑息性外照射放疗；(2)ER/PR阳性的子宫平滑肌肉瘤可应用激素治疗（证据等级为2B级）。治疗药物包括醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，芳香化酶抑制剂和GnRHa。2早期保留生育功能的激素治疗2.1子宫内膜非典型性增生/子宫内膜上皮内瘤变和早期子宫内膜癌保留生育功能治疗仅适用于经严格筛选符合保留生育功能治疗条件，并强烈希望保留生育能力的病例。对有保留生育功能愿望的子宫内膜癌和非典型性增生病例，启动治疗前应进行全面充分评估和知情同意，所有病例均应签署知情同意书，告知保留生育功能治疗并非子宫内膜非典型性增生和子宫内膜癌的标准治疗方式。并详细告知保留生育功能治疗可能的风险和益处，尤其是治疗无效或治疗期间病情进展的可能。（1）适应症如下：①子宫内膜非典型性增生：A.诊断性刮宫病理诊断为子宫内膜非典型性增生，并经病理专家会诊；B.强烈保留生育功能要求；C.年龄≤45岁；D.无药物治疗或妊娠禁忌症；E.有良好的依从性并能进行随访和再次子宫内膜病理检查者。②子宫内膜癌：A.诊断性刮宫病理为子宫内膜样腺癌（Ⅰ型），G1级，并经病理学专家确认；B.强烈保留生育功能要求；C.年龄≤45岁；D.病灶局限于子宫盆腹腔核磁共振增强扫描无肌层浸润、附件累及或远处转移证据；E.无药物治疗或妊娠禁忌症；F.有良好的依从性并能进行随访和再次子宫内膜病理检查者。（2）药物治疗①大剂量孕激素系统治疗：醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮是最常使用的治疗方案。醋酸甲地孕酮(megestrolacetate，MA)-mgpoqd：mgqd为初始剂量，口服及胃肠外给药途径均有效。治疗期最少3月，根据治疗效果延长给药时间，一般不超过1年。醋酸甲羟孕酮～1mgpoqd，一般初始剂量为mgqd。PARK等报道mg/天醋酸甲羟孕酮与小于mg/天疗效相似。不良反应及注意事项：长期服用可造成水肿，体重可能增加5～10kg。部分病例有头痛、恶心、阴道点滴出血、乳腺胀痛、易激惹、抑郁等症状，一般不需处理。大剂量用药可能导致血栓形成风险增加。②左炔诺孕酮宫内装置(LNG-IUS)：LNG-IUS为子宫内膜不典型性增生的治疗方案。LNG-IUS联合全身系统治疗也是可供选择的治疗方式。LNG-IUS优势在于局部释放高效孕激素，不需每天口服，全身不良反应较低。有肝功能损伤、血栓风险、高血压、糖尿病等合并症者可考虑使用。不良反应及注意事项：LNG-IUS存在导致长期点滴出血、环下移、脱落等问题。对于宫腔较大，合并影响宫腔的子宫肌瘤等情况应慎重使用。放置后应定期超声检查环位置，环下移者可尝试1～2次复位。对乳腺癌病史已治愈病例，长期放置LNG-IUS者，乳腺癌发生风险略有升高趋势，但无统计学意义。LNG-IUS可持续使用5年，对于子宫内膜病变治愈后预防病例，可酌情缩短时间更换新的LNG-IUS。③GnRH-a：采用GnRH-a(3.75mg/m*6)+LNG-IUS(共一年)，治疗第6个月和第12个月时子宫内膜不典型的完全缓解率分别为90和95，子宫内膜癌的完全缓解率均为57.1。由于GnRH-a通过中枢性抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，降低雌孕激素水平达到治疗目的，对乳腺癌也有治疗作用，且无肝肾*性和血栓风险，故可用于合并乳腺癌、血栓高危或合并肝损等内科合并症病例。④其他治疗方法：A.芳香化酶抑制剂：可应用于阿那曲唑治疗孕激素治疗失败的子宫内膜癌病例，但可能在停药后4～10月复发。B.二甲双胍：(1g/d)+达英35×6月治疗合并多囊卵巢综合征的子宫内膜样癌，CR达到。二甲双胍0.5gtid+醋酸甲地孕酮治疗子宫内膜不典型性增生，治疗3个月时二甲双胍联合醋酸甲地孕酮组完全缓解率明显高于单用醋酸甲地孕酮组。以上治疗方法均有报道，但由于病例较少，不作为推荐首选治疗方案，期待大样本临床研究。(3)治疗效果评价及随访用药期间应每3个月行宫腔镜下全面诊刮术了解子宫内膜情况，以子宫内膜完全退缩、间质蜕膜样变、内膜恢复正常组织结构为完全缓解；子宫内膜病变级别降低、子宫内膜不完全退化、成为不规则增殖期子宫内膜为部分缓解对于口服孕激素治疗用药期间出现阴道不规则出血或治疗后子宫内膜病变级别无变化、部分缓解的患者，下个周期用药剂量可增加25，仍每3个月为一个疗程，每完成一个疗程行诊刮了解子宫内膜变化情况，至病理检查证实完全缓解后停药。孕激素治疗持续时间应至少6～9个月，即使3个月评估病变已经消失者也宜巩固治疗至连续2次诊刮病理检查阴性，对于连续两次子宫内膜癌患者评估为部分缓解，可继续用药12周再行评估或直接行手术治疗。(4)有关激素治疗后生育问题处理当患者病情完全缓解后，如因未婚或其他原因暂无生育要求，可采用周期性孕激素撤退或口服避孕药、LNG-IUS调节月经周期和预防复发。对于有生育要求者，相关处理如下：①终止孕激素治疗后6个月内，了解卵巢功能和监测排卵，期待自然妊娠，这段时间子宫内膜病变不足以复发，又可以很好的了解患者生殖内分泌状态，即使不能自然妊娠，也为后续辅助生殖提供很好依据；②如伴有排卵功能障碍，输卵管因素或男方因素的患者，孕激素治疗缓解后应积极开始助孕治疗争取尽早完成生育。研究认为对于经保守治疗的子宫内膜癌患者，辅助生殖技术及妊娠并不使预后恶化。（5）促排卵药物选择促排卵药物的选择：根据患者的卵巢储备功能情况及促排卵目的不同，临床上选择不同的药物组成不同的治疗方案，如控制性促排卵(COH)方案主要有长方案、短方案、拮抗剂方案、微刺激方案、自然周期方案以及最近出现的PPOS方案。反复或过量的促排卵药物使用会促使过多的卵泡发育，产生非生理性的高雌激素状态，有增加雌激素依赖性肿瘤复发的风险。因此，对于这部分病例建议以温和刺激方案为主，来曲唑+Gn的微刺激方案被认为对雌激素依赖性肿瘤患者是安全的。芳香化酶是雌激素合成的最后一步限速酶，来曲唑可以有效地阻断卵巢及外周脂肪组织雌二醇的合成，可维持较低雌激素水平，用于治疗雌激素依赖性疾病，需要指出的是来曲唑用于促排卵治疗属于超说明书范围应用，应充分取得患者知情同意。(6)生育后的激素/手术治疗问题生育后的治疗问题早期子宫内膜癌患者经内分泌治疗缓解并妊娠、分娩后，仍不能放松随访，应考虑进一步治疗。有文献报道了1例子宫内膜复杂性非典型性增生局灶高分化腺癌患者，为保留生育功能予MPAmg／d口服4个月，mg/d口服8个月，经促排卵治疗妊娠，于分娩后复查子宫内膜可见具有核分裂像的非典型细胞，产后6个月行全子宫切除术，术后标本发现官腔直径lcm高分化腺癌组织。所以不能认为保留生育功能治疗成功，以及妊娠期高水平孕激素作用后，患者即无复发风险，应对患者进行手术治疗切除子宫，对于年轻患者还可以考虑保留卵巢内分泌功能的手术治疗方式。2.2保留生育功能的保守性手术与化疗对卵巢功能保护剂激素治疗对渴望生育的卵巢恶性生殖细胞瘤年轻患者，不论其组织类型、期别早晚，只要子宫及对侧卵巢正常均可行保留生育手术治疗，术后给予化疗3～6疗程，预后良好，且保留生育手术对长期生存无影响。另外，妊娠滋养细胞肿瘤的主要治疗是化疗，其疗程依病情而定，大多数预后良好，保留生育对长期生存无影响。目前已有大量临床与基础研究证实，大剂量多疗程化疗对希望保留生育功能患者的卵巢生物功能有影响。目前预防和避免大剂量多疗程化疗对卵巢生物功能有影响，主要采取如下措施：(1)不要使用烷化剂，高危药品如环磷酰胺、白消安、氮芥、美法仑等；(2)使用卵巢功能保护剂如GnRHa，GnRH-a（如亮丙瑞林或戈舍瑞林）和GnRH-ant(如加尼瑞克)都作用于GnRH受体。共有七个研究，纳入例患者，研究发现，使用GnRHa6个月后与较高的月经恢复率相关（OR2.41；95CI1.40–4.15；P=0.）。GnRHa的使用也与较高的妊娠次数相关（OR1.85；95CI1.02–3.36；P=0.04）。另外共纳入13项RCT研究，包括例患者。GnRHa联合化疗可明显保护卵巢功能[P=0.]。其中7篇文献报道了妊娠率，结果显示，GnRHa可增加妊娠率[P=0.03]。GnRHa联合化疗能够保护卵巢功能，提高妊娠率。3绝经前手术绝经或放疗后的激素替代治疗绝经是现代人类寿命逐渐延长的产物，绝经的本质是卵巢这一妇女必不可少的器官的功能衰竭，伴随着涉及多个系统的多种绝经相关症状，并与骨质疏松等许多极大占用医疗资源的老年慢性疾病相关，长期以来受到广泛的