T细胞在细胞介导的免疫应答中扮演着重要角色，基因工程T细胞包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和T细胞受体T细胞（TCR-T），在恶性肿瘤治疗中已经取得实质进展。在临床试验中，CAR-T细胞和TCR-T细胞疗法产生了令人鼓舞的临床结果，从而证明了它们在减轻肿瘤发展方面的治疗潜力。本文综述了CAR-T细胞和TCR-T细胞治疗在国内外临床试验中的应用现状。据预测，基因工程T细胞免疫疗法将成为安全、耐受性好、有效的治疗手段，并有望应用于癌症患者。
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引言实体肿瘤的微环境中含有丰富的纤维基质和免疫抑制细胞，可以保护肿瘤组织，抵抗免疫细胞的攻击。例如，在胰腺癌微环境中，透明质酸(HA)的含量显著增加，这阻碍了免疫细胞的浸润。肿瘤细胞或免疫抑制细胞上的免疫检测点受体通过与T细胞上的负调节配体结合而抑制T细胞。在这种缺乏必需氨基酸的低氧酸性肿瘤微环境(TME)中，浸润性T细胞经历无能、衰竭、衰老和干燥，从而难以达到预期的肿瘤杀伤效果。这些疾病仍然没有治愈的办法，治疗只能以各种方式控制它们的恶性发展。传统的癌症治疗方法包括手术切除、放疗和化疗、小分子靶向药物、单克隆抗体和造血干细胞移植。手术切除对早期癌症患者有效，但对转移癌细胞无效;放疗和化疗较为常见，但选择性差，对正常组织造成重大损伤;靶向药物(包括小分子和单克隆抗体)综合疗效好，*副作用少，但能促进肿瘤细胞的基因突变和耐药性等。造血干细胞移植是有效的，然而，选择捐赠者往往是困难的，移植物在手术后易发生排斥反应。细胞免疫治疗是癌症治疗的前沿。
近年来，癌症治疗取得了很大进展。研究人员不仅对各种实体癌和血癌有了更好的了解，而且扩大了各种免疫治疗策略的范围和影响。免疫治疗是目前发展最快、最有市场的领域。免疫疗法为一系列实体肿瘤和血癌患者提供了新的治疗选择，因此，年诺贝尔生理学或医学奖被授予了JamesP.Allison和TasukuHonjo，他们发现了如何利用身体免疫系统对抗癌症，突出了免疫疗法领域研究进展的重要性。
在免疫治疗方法中，细胞程序性死亡蛋白1(PD-1)和细胞程序性死亡配体1(PD-L1)检查点抑制剂已被证明是治疗晚期肺癌的主要方法。免疫治疗联合针对PD-1或PD-L1的抗体治疗(clinicaltrials.gov:NCT和NCT)可显著提高中位无进展生存率和1年总生存率。年9月30日，美国食品药品管理局(FDA)批准了一种新的抗PD-1检查点抑制剂(Cemiplimab;Libtayo)用于治疗鳞状细胞皮肤癌(表1)。
表1FDA批准的各种新型免疫治疗剂
III期临床试验(clinicaltrials.gov:NCT)已经证明联合免疫疗法可以提高肾细胞癌的生存率。与使用酪氨酸激酶抑制剂sunitinib（一种单抗体药物）相比，使用nivolumab和ipilimumab联合治疗黑色素瘤，使高危肾细胞癌患者的总存活率提高到18个月。第二阶段研究(clinicaltrials.gov:NCT)显示，使用nivolumab和ipilimumab治疗后，完全缓解率为26%，部分缓解率为30%，并且82.8%的病人可存活9个月以上。
在过去的两年中，最流行的嵌合抗原受体T细胞免疫治疗主要集中在靶向CD19的淋巴瘤治疗上。FDA批准的CAR-T细胞疗法，例如tisagenlecleucel(Kymriah，CTL)和axicabtagenecioleucel(Yescarta，KET-C10)(clinicaltrials.gov:NCT)已经显示出长期疗效。抗CD19CAR-T细胞治疗是复发性和难治性B细胞急性淋巴性白血病患者的一个有希望的选择。
与全身化疗不同，靶向药物疗法利用癌细胞中的特定基因突变，而不是全身化疗。例如，osimertinib，一种新的表皮生长因子受体抑制剂(clinicaltrials.gov:NCT)，可以延缓肺癌耐药突变反应的发展。Osimertinib已经成为一些伴有表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌患者的首选治疗药物。人表皮生长因子受体-2(HER2)/neu突变的靶向治疗是用曲妥珠单抗，已成为治疗乳腺癌的药物。Abemaciclib(Verzenio)是一种新型药物(clinicaltrials.gov:NCT，NCT，NCT)，能抑制CDK4/6(cyclin-dependentkinases4/6)蛋白的活性，通过调节细胞分裂速率发挥作用，而不是针对特定的基因突变。
基因工程T细胞治疗早期获得性免疫治疗主要是将自体或异体肿瘤反应性T细胞转移回患者体内，以攻击患者的肿瘤。这种方法是成功的。然而，这种治疗方法并没有得到广泛应用，主要是因为侵袭性淋巴细胞数量少，而且不能提高机体自身免疫系统的抗肿瘤能力。T细胞基因工程治疗能在一定程度上克服T细胞存活率低、迁移率低以及免疫逃逸等问题。从患者血液中提取T细胞，并对其进行基因修饰，以编码识别癌症特异性抗原的受体。其他基因，如编码细胞因子的基因，也可以被修饰以延长生存期并促进T细胞渗透到癌症组织。CAR-T细胞治疗和TCR-T细胞治疗作为最新、最有效的免疫治疗技术，近年来得到了广泛研究。利用基因工程T细胞进行治疗的临床研究已经取得了显著的成功。
CAR-T细胞治疗CAR-T细胞治疗是一种新的肿瘤免疫治疗技术。CAR-T细胞治疗急性B淋巴细胞白血病的疗效已经得到广泛认可，并且已经报道了使用CAR-T细胞治疗各种类型肿瘤的几个临床试验。这种方法也更具体和更可定制，因为抗原结合域可以改变以针对不同的肿瘤靶点。此外，CAR-T细胞也可以在晚期白血病患者中建立记忆。
CAR是CAR-T细胞的核心组成部分，使T细胞不受MHC限制。这种现象使得修饰的T细胞比天然T细胞能够识别更广泛的靶点，并且不受主要组织相容性复合体(MHC)分子的限制。CAR是一种重组受体，同时具有肿瘤抗原结合和T细胞激活功能。胞外区是一个单链可变抗体区，可识别肿瘤特异性抗原。抗体的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)通过小段多肽相连。通过单链抗体，CAR-T细胞可以直接识别和结合肿瘤特异性抗原。铰链结构域由免疫球蛋白超家族成员组成，如CD8、CD28或IgG，在信号转导中起作用。细胞内的信号转导区主要由TCR的CD3ζ链组成。除了细胞内信号转导域外，共刺激分子CD28或4-1BB(CD)可以改善体内细胞增殖和存活时间，增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性。细胞直接识别肿瘤表面抗原，并不受MHC类限制。当CAR-T细胞与肿瘤表面抗原结合时，它们增殖并杀死肿瘤细胞。
第一代CAR介导的T细胞活性通过CD3ζ链或FcRγ的酪氨酸活化基序完成。CD3ζ链在体内可为T细胞活化和靶细胞裂解、调节IL-2分泌和抗肿瘤活性提供信号。然而，第一代CAR修饰T细胞在体内的抗肿瘤活性是有限的，随着T细胞增殖的减少最终导致T细胞凋亡。第二代CAR具有额外的共刺激信号。实验表明，这一信号可以放大源于TCR/CD3复合物的初始“信号1”，增强T细胞增殖和细胞因子分泌，促进了抗凋亡蛋白的分泌。一种常用的共刺激分子是CD28或CD(4-1BB)。为了进一步改进CAR的设计，许多研究小组已经开始