α粒子治疗在血液恶性肿瘤中的新应用
非霍奇金淋巴瘤的临床前研究与天然单抗相比，以β-发射体I和90Y靶向CD20的放射免疫疗法产生了较高的应答率。然而，靶向a粒子治疗可能具有明显的放射生物学优势。Bi-抗CD20单抗诱导化疗敏感和化疗耐药的表达CD20的NHL细胞凋亡，激活半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-2和半胱天冬酶-9，并切割聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP），以及b-和g-抗辐射NHL细胞。43在扩散性b-细胞淋巴瘤异种移植模型中也评估了a粒子治疗对MRD的影响。尽管At-1F5（抗CD20）剂量高达kBq时在小鼠中产生了适度的反应，但在MRD模型中，70%的小鼠在剂量仅为kBq时完全消除了疾病，这表明a粒子疗法可能较适合MRD的环境，在这种环境中，孤立的细胞和小肿瘤簇普遍存在。44At标记的抗CD25单抗在成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）异种移植模型中也显示出显著的活性，ATLL是一种与人类嗜T淋巴细胞病*-1（HTLV-1）感染相关的侵袭性恶性肿瘤。与对照组相比，单剂量At标记的抗CD25单抗7G7/B6（kBq）或重复剂量的达利珠单抗（一种人源化抗CD25单抗）治疗可显著延长携带MET-1人类T细胞白血病细胞的小鼠的存活时间。与单独使用两种药物相比，两种药物的联合使用增强了抗肿瘤效果，91%的小鼠存活超过94天。45含有Th的放射免疫偶联物在NHL和AML的临床前试验中均显示出令人鼓舞的结果。Th-利妥昔单抗可以在体外以Bq/mL水平杀死淋巴瘤细胞。此外，单剂量的Th-利妥昔单抗在Bq/g剂量水平在高达60％的带有人类B细胞NHL异种移植的裸鼠中诱导了CR，其疗效明显优于90Y伊布单抗。25长期放射*性研究显示，Th-利妥昔单抗的最大耐受活度在至kBq/kg之间，但存在显显著且短暂的骨髓抑制46，对Th-利妥昔单抗的相对生物学有效性在2.5至7.2之间，而90Y-伊曲妥单抗则为1-1.3。47还使用Me-3,2-HOPO将Th与lintuzumab偶联以治疗AML。48放射免疫偶联物可在体外杀死CD33+AML细胞，与多种耐药性表型无关。单剂量Th-林妥珠单抗或分次给药方案后，在弥漫性小鼠肿瘤模型中观察到剂量依赖性生存益处。多发性骨髓瘤的临床前研究抗CD38的放射免疫结合物在MM的临床前模型中显示了sig-ni活性。Bi-抗CD38单抗可诱导多个MM细胞系中的DNA双链断裂，导致细胞凋亡、细胞周期阻滞和有丝分裂阻滞，并导致随后的有丝分裂突变。抗肿瘤作用与CD38表达水平有关。此外，与对照组相比，用Bi-anti-CD38mAb处理的带有MM异种移植物的小鼠显示出有限的肿瘤生长，并且生存期显著延长。49同样，在大体积的MM异种移植鼠模型中，单剂量At-anti-CD38与未治疗的对照组相比，CD38的中位生存期增加了一倍以上，但没有小鼠获得CR，所有小鼠均在75天内死亡。然而，在旨在反映较低疾病负担的播散模型中，At-anti-CD38可在50％-80％的小鼠中产生长期缓解和存活率50。CD还是MM的放射免疫治疗策略中一个有吸引力的候选者。在同种小鼠模型中植入5T33小鼠骨髓瘤细胞10天后，以Bi-anti-CDmAb的活度进行治疗，活度最高为11.1MBq51。接受3.7MBq和7.4MBq的小鼠分别表现出中位生存期分别超过天和天，而未经治疗的对照组则为45.5天。最高的活度水平会导致明显的*性，而最低的1.85MBq剂量未见临床获益。使用相同的同基因小鼠模型比较了Bi-anti-CD，标准化疗药物美法仑和两者的组合使用效果。52在单独使用美法仑治疗的小鼠中，仅mg剂量可改善中位生存期，但均未达到长期生存。在肿瘤植入第22天后用Bi-anti-CD处理的小鼠中，有60％小鼠存活，但是在植入25天后给予治疗则没有治疗作用。与单独的Bi-anti-CD相比，美法仑和Bi-anti-CD的组合不能改善OS，但产生了更高的血液学*性。同样，在相同的小鼠模型中，用Bi-anti-CD进行的治疗与使用β-发射体镥-进行的放射免疫治疗相比，存活率得到提高。53除直接杀死肿瘤细胞外，电离辐射还具有免疫抑制作用，并有可能增加肿瘤的免疫原性。在表达CD和卵清蛋白的MM小鼠模型中评估TAT联合过继性T细胞转移的治疗效果。54与对照组相比，Bi-anti-CD单抗和卵清蛋白特异性CD8+T细胞治疗可提高存活率。总之，这些研究表明，抗CD38和CD的TAT可能在MM的治疗中发挥作用。多达35％的MM患者可见浆细胞表面髓样表面抗原CD33异常表达。55MM中CD33表达与更高的β-2微球蛋白水平，较高的贫血和血小板减少症发生率有关，与CD33-患者相比，OS显著缩短。56系列评估显示，治疗后CD33表达水平显着提高，表明CD33阳性是一个潜在的耐药性标志。鉴于这些观察结果，经过三个或三个以上既往方案，对R/RMM患者开始了Ac林珠单抗的I期试验。（NCT）。HCT调节放射免疫疗法有可能在HCT前加强抗白血病治疗，而不会产生额外的*性。FredHutchinson癌症研究中心（FHCC）的研究人员已经表明，将I标记的BC8（抗CD45）添加到氟尿嘧啶的低强度预处理方案中，并对晚期AML和高危MDS的老年患者进行低剂量全身照射，1年生存率为41%。57这些令人鼓舞的结果催生了一项正在进行的III期研究，该研究对55岁及以上的R/RAML患者进行了比较，将这种新颖的调理方案与常规化疗以及标准HCT进行比较匹配的相关或无关的志愿者（NCT）。TAT也可以作为HCT前的预处理，它可以使辐射更有效地传递到肿瘤和血淋巴组织，而对正常器官产生较小的*性。Bi标记的抗CD和抗T细胞受体（TCR-ab）单抗59在犬模型中作为犬白细胞抗原（DLA）同种骨髓移植前的免疫抑制进行了研究。分别以至少58和74MBq/kg的剂量标记这些化合物，以及额外的免疫抑制剂导致移植骨髓的持续植入。60在单倍体相合移植环境中进行的类似研究表明，植入所需的剂量至少为.1MBq/kg。61尽管这些研究证实了这一概念，Bi用于人类HCT调节的效用受到植入所需最高活度的限制。由于这些挑战，FHCRC小组研究了At标记的抗CD45单抗，作为HCT制备方案的一部分。在剂量确定的研究中，用剂量为-kBq/kg的At-anti-CD45治疗的实验犬出现剂量依赖性骨髓抑制，随后恢复。更高剂量的At可引起严重的肝*性。剂量为-kBq/kg的At-anti-CD45产生了充分的免疫抑制，当与其他免疫抑制剂一起施用时，允许DLA相同的骨髓移植物长期植入。62在同基因HCT研究中，At-labeledanti-CD45提高了弥散性AML模型小鼠的存活率。63基于这些发现，At-anti-CD45单抗目前正在研究作为晚期白血病和高危MDS患者HCT前的预处理作用，这些患者有人类白细胞抗原（HLA）匹配的相关或无关供体（NCT）或单倍体相合供体（NCT）。靶向放射免疫治疗
方法已开发出预靶向放射免疫疗法（PRIT）以改善肿瘤与正常器官的剂量比。其中一种这样的技术利用了抗生蛋白链菌素（SA）和生物素的相互作用。在给予与SA相连的抗体或工程靶向分子后，给出了含有生物素化的N-乙酰半乳糖胺的“清除剂”，以去除多余的循环抗体64。去除多余的靶向剂后，进行了放射性标记的生物素治疗。放射性标记的生物素与靶细胞上的“预靶向”SA结合，并且游离的放射性标记的生物素被肾脏清除。在ATLL的小鼠模型中测试了这种方法。用SA标记的抗CD25mAb和清除剂处理后，分别给携带有人ATLL细胞的小鼠进行DOTA-biotin标记的Bi或90Y治疗。Bi治疗后存活率提高，但90Y则没有。此外，使用PRITBi处理的小鼠比直接用抗CD25mAb标记的Bi处理的小鼠具有更长的生存期。65在类似的研究中，研究了具有anti-CD25单链Fv-SA融合蛋白的PRIT。用Bi-DOTA-biotin治疗后，在白血病小鼠中观察到了显着的抗肿瘤作用，与天然抗CD25mAb结合使用后，10只10只小鼠中有7只被治愈。66FHCRC的研究人员用抗鼠CD45mAb-对PRIT进行了研究。在弥散性AML的同系鼠模型中，SA结合物与相同剂量的Bi-或90Y--biotin标记。Bi的天无白血病存活率为80％，90Y为20％。67在携带Ramos淋巴瘤异种移植物并经抗CD20融合蛋白和Bi-DOTA-biotin处理的小鼠中，观察到相似的治疗优势。但是，需要68次临床试验才能确定该方法的实用性。结论早期全身性TAT治疗AML的研究显示了显著的活性。尽管在Bi-和Ac-lintuzmab上均观察到抗白血病作用，但使用Ac可以克服短期放射性同位素如Bi.32,35-37,40所遇到的瓶颈。这些研究为Ac-lintuzumab的稳健开发计划提供了理论基础，包括异基因HCT前的条件调节，联合标准化疗和其他新药物，缓解后治疗MRD，治疗CD33+MM。此外，在NHL25、43、44中靶向CD20以及在MM49-53中靶向CD38和CD的令人鼓舞的临床前研究结果为将来TAT进行相关应用的临床研究奠定了基础。用At标记的抗CD45单克隆抗体强化HCT调节已经进入临床试验阶段，PRIT的临床前试验有望进一步提高肿瘤与正常组织的剂量比。67,68随着TAT临床研究的发展，仍有一些必须解决的悬而未决的问题和因素，例如肿瘤负荷，每个细胞的结合位点数量，抗体特异性和抗体结合亲和力，免疫反应性，抗原抗体内化和同位素半衰期，都对放射免疫缀合物的药代动力学产生了影响。因此，详细的生物学分布和剂量学研究对于TAT的合理发展至关重要。尽管Bi的γ发射允许在治疗过程中对其进行详细的剂量学研究，但使用Ac进行治疗所需的低注射活性使此类研究更具有挑战性。此外，由于α-粒子的独特物理特性，常规的剂量学方法学（估计特定器官体积的平均吸收剂量）不会总是在临床上产生有意义的结果。α放射免疫结合物可向靶细胞传递高吸收剂量的辐射，但邻近细胞则不会接受过多额外的辐射。考虑到各种细胞类型的空间分布和器官内衰变分布的微剂量或随机技术应作为这些药物临床开发的一部分。此外，α粒子的LET相对于β粒子的LET更高，导致细胞灭菌的相对生物学有效性为3至7，这在针对α粒子靶向治疗的剂量估算中必须予以考虑69。参考1.GillilandDG:Hematologicmalignancies.CurrOpinHematol8:-,12.HowladerN,NooneAM,KrapchoM,etal:SEERCancerStatisticsReview,-.Bethesda,MD:NationalCancerInstitute,