前言
肿瘤相关性贫血（CRA）主要是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血，是导致肿瘤患者生活质量下降的重要因素之一。那么CRA的特点是什么？如何治疗？今天我们一起来了解一下。
01
CRA的临床表现
CRA的主要特征为：轻重度贫血，伴红细胞平均体积（MCV）正常或低下，红细胞外观正常或血红蛋白（Hb）含量减少，网织红细胞数量呈不正常的减少，常伴随的铁代谢异常表现为血清铁降低、血清转铁蛋白下降、转铁蛋白饱和度降低、骨髓铁不缺乏及红细胞寿命缩短。
CRA与其他类型贫血的区别：
1)任何程度的贫血，肿瘤相关性贫血患者较缺铁性贫血患者的EPO水平低。
2)肿瘤患者Hb和EPO之间的反馈调节减弱，在接受化疗的患者中这种关系更明显。
3)肿瘤患者可能更容易出现贫血症状，伴随Hb浓度降低，在较高Hb值时就会表现出症状，而非肿瘤患者在低Hb值才表现出症状。
图4：肿瘤相关性贫血与缺铁性贫血内源性EPO水平的差异
02
CRA的严重程度分级
目前国际上贫血的诊断分级标准主要有2个，分别是美国国立癌症研究所（NCI）和世界卫生组织（WHO）贫血分级标准。指南基本上采用NCI分类方式。
表1CRA的严重程度分级
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CRA的分类：按形成原因
化疗相关CRA
骨髓抑制是肿瘤化疗和放疗的常见不良反应。细胞*性药物尤其铂类药物的广泛使用是CRA的一个重要因素，这些药物能促进红系细胞凋亡，同时还能损伤肾小管细胞，导致内源性EPO（促红细胞生成素）减少，从而引起贫血。
图1化疗相关CRA
非化疗相关CRA
肿瘤相关性炎症会促进炎性细胞因子的释放，抑制EPO的生成、储存铁的释放和红系祖细胞的增殖；细胞因子导致了铁调素的升高，铁调素可阻碍铁释放至其转运子-转铁蛋白，最终导致造血系统对贫血反应迟钝。
图2非化疗相关CRA
图3CRA按红细胞形态学分类
04
CRA的分类：按红细胞形态学
图3CRA按红细胞形态学分类
CRA会加剧肿瘤缺氧。缺氧不仅产生影响肿瘤播散的蛋白质组学改变，导致肿瘤恶性进展，同时也会影响多种抗肿瘤治疗的效果，从而影响肿瘤患者的预后。不仅如此，缺氧还会诱导蛋白质组和基因组的改变，有可能对放射抗拒有明显的影响，缺氧也可以导致肿瘤细胞对化疗药物的耐药。
研究证实，CRA和乏力是导致肿瘤患者生活质量下降的一个重要因素。对于已经出现贫血的患者，经过治疗贫血改善后，患者的生活质量也随之改善。
那么CRA如何治疗？让我们接着往下看。
1
输血治疗
输注全血或红细胞是治疗肿瘤相关性贫血的主要方式。
在肿瘤相关性贫血的病人Hb水平明显下降至7g/dL或8g/dL之前，原则上不应考虑输血治疗。
当Hb7g/dL或临床急需纠正缺氧状态时，或对EPO治疗无效的慢性症状性贫血，以及在没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血，可考虑输血治疗。
优点：
1)迅速升高Hb水平；
2)用于EPO治疗无效的病人以及较EPO治疗成本低。
缺点：
1)反复多次输血更易引起过敏反应、急性溶血反应、同种异体免疫反应、血量超常和非心源性肺水肿。
2)输血易引发感染，如输血后肝炎是输血后常见传染病之一；
3)尽管输血后Hb水平迅速升高，但恶性肿瘤的持续存在或化疗药物引起患者的红细胞生成性反应依然钝化，Hb很快降至输血前水平，因此治疗过程中Hb的波动较大，维持时间短。
2
EPO治疗
EPO是细胞因子的一种，主要由肾脏的肾小管周围细胞产生，另有5％-10％的EPO由肝细胞或肝内的库普弗细胞产生。
EPO主要作用于红系祖细胞阶段，其作用大致可归结为：
1)促进红系祖细胞增殖；
2)加速网织红细胞的释放和提高红细胞膜的抗氧化功能；
3)显著减缓红细胞集落生成单位（CFU-E）的降解速度，阻抑CFU-E的凋亡；
4)激活红系特异基因，诱导分化。
图5重组人促红素注射液
从90年代开始促红细胞生成素类药物（ESA）治疗成为治疗肿瘤相关性贫血的最重要方法。EPO是临床上最常用也是研究最多的ESA类药物。
表2EPO治疗肿瘤相关性贫血的优缺点
图6EPO使用方法和剂量
3
铁剂治疗
缺铁性贫血诊断除符合小细胞低色素贫血外，尚需（1）血清铁8.95μmol/L(50mg/dL)；（2）血清铁蛋白12μg/L。
一般轻度缺铁性贫血每周1次给予静脉铁mg，Hb上升至正常一般需2周左右；重度贫血可每周1次给予静脉铁mg，共用4周。
口服铁剂：
优点：使用方便。
缺点：服用后仅有10%左右被人体吸收；胃肠道刺激症状比较严重；部分患者对口服铁剂过敏。
口服铁剂包括硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、乳酸亚铁。
图7琥珀酸亚铁片
肠道外铁制剂：
优点：能够被人体完全吸收，起效快，无胃肠道刺激症状。
缺点：相对口服铁剂来说需要注射使用。
肠道外铁剂包括右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁、蔗糖铁，用于对口服铁不耐受或无反应的患者缺铁治疗，也可用于慢性肾衰患者的功能性缺铁和接受EPO类药物治疗的肿瘤患者。
表3肠道外铁剂用法用量
结语：
目前，中国肿瘤相关性贫血的治疗状况非常不乐观。中国贫血调查的报告结果显示，大部分病人未得到治疗，接受纠正贫血治疗的患者仅出现在Hb＜8g/dL的人群中。因此在抗肿瘤治疗监护过程中，药师应对贫血予以足够的重视，协助医师制定适宜的治疗方案来纠正贫血，改善患者的生存质量。
参考文献：
[1]中国临床肿瘤学会肿瘤相关性贫血专家委员会.肿瘤相关性贫血临床实践指南(-版)[J].中国实用内科杂志,,35(11):-.
[2]CSCO肿瘤相关性贫血专家委员会.EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识(-版)[J].临床肿瘤学杂志,,15(10):-.
[3]NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:cancer-andchemotherapy-inducedanemia.,V.2[J/OL].(-08-01).
[4]王杰*.重组人红细胞生成素治疗肿瘤相关性贫血临床应用分析[J].癌症进展,,10(2):-.
[5]葛*娜,于健春,康维明,等.肿瘤相关性贫血[J].协和医学杂志,,2(1):70-75.
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《ActaNeuropathology》年10月刊载[(4):-.]美国UniversityofVirginiaSchoolofMedicine的LopesMBS撰写的综述《WHO垂体腺肿瘤的分类概要。TheWorldHealthOrganizationclassificationoftumorsofthepituitarygland:asummary》。(doi:10./s---8.)
最近发表了第四版世界卫生组织(WHO)内分泌肿瘤分类。这个新版本建议在垂体前叶(腺垂体)肿瘤分类的几个方面进行重大改变。本文的范围是总结这些建议的变化，强调几个重要的主题。这些变化包括:(1)根据垂体腺垂体细胞谱系对垂体神经内分泌肿瘤进行分类的新方法；(2)垂体神经内分泌肿瘤组织学分级的改变，淘汰术语“非典型性腺瘤”；(3)引入垂体母细胞瘤等新的实体，重新定义零细胞腺瘤等旧的实体。这个新的分类非常实用，主要是基于垂体激素、垂体特异性转录因子等病理实践中常用的免疫组化标志物进行免疫组化，不需要常规的肿瘤超微结构分析。通过有丝分裂计数和Ki-67标记指数评价肿瘤增殖潜能，并强烈推荐根据个体识别肿瘤侵袭性鉴别临床难治性腺瘤。此外，该分类通过识别与复发风险升高相关的特定腺瘤变异，为临床治疗团队提供肿瘤预后信息。并提出改变非神经内分泌肿瘤的分类，尤其是垂体后叶肿瘤，包括垂体细胞瘤、垂体后叶颗粒细胞瘤、梭形细胞嗜酸细胞瘤。这些变化与之前发表的WHO年《中枢神经系统肿瘤分类》结果一致。本文还对鞍区发生的其他肿瘤包括颅咽管瘤、间充质和间质肿瘤、生殖细胞肿瘤和淋巴造血系统的肿瘤（hematopoietictumors）进行了详细的综述。希望年WHO垂体肿瘤分类将建立更加生物学和临床统一的肿瘤类群，使执业病理学者能够更好地诊断这些肿瘤，并有助于了解垂体肿瘤患者的临床结果。
腺瘤的特殊类型
世界卫生组织（WHO）的一项重要建议是关于术语“分级（grading）”，提出识别与组织学分级无关的更难治性行为的腺瘤而。这些是指特殊类型的腺瘤，由于其内在的组织学特征，临床行为显示出更具有难治性。在这一类肿瘤中，前面讨论的是垂体稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤，多激素PIT-1阳性腺瘤，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤，以及Crooked细胞腺瘤，这是由被称为Crooke(玻璃样）变(Crooke’schange）的大量(60%)的环状细胞角蛋白沉积细胞群组成的一种促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的变体。此外,男性泌乳素细胞腺瘤的临床表现更具难治性行为。临床医生和外科医生应该警惕这些特殊的诊断。
表4总结根据这些垂体神经内分泌肿瘤的临床行为加以区分的情况。大部分的垂体肿瘤是(典型性)腺瘤，显示复发的概率很低。在另一极端是垂体癌，根据定义为已经有了转移性播散的恶性肿瘤。有些肿瘤有比典型性腺瘤更高的复发可能性，其中包括增殖活性升高的腺瘤和前面提到的特殊类型的腺瘤。这三种类型脑垂体神经内分泌肿瘤，病理学家可以给为临床团队提供完善的随访指南以随访和治疗患者。
表4神经内分泌肿瘤的复发可能性
低复发可能性
高复发可能性
恶性（转移性）肿瘤
垂体腺瘤
增殖活性增高的腺瘤
垂体癌
垂体腺瘤特殊亚型（分型）
稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤
男性泌乳素细胞腺瘤
静默性促肾上腺皮质激素腺瘤
Crooked细胞腺瘤
多激素PIT-1阳性腺瘤
垂体非神经内分泌肿瘤分类的变化
垂体非神经内分泌肿瘤比垂体腺瘤要少见得多，但在起源于垂体腺的肿瘤鉴别诊断中仍然是很重要的实体。这类肿瘤的主要实体是垂体后叶肿瘤，包括垂体细胞瘤，神经垂体的颗粒细胞瘤，梭形细胞嗜酸细胞瘤和罕见的鞍区室管膜瘤(图4)。这些肿瘤的临床表现相似，表现为肿瘤肿块压迫和垂体功能减退的体征和症状。因此，被包含在与临床无功能腺瘤的鉴别诊断中。与修订后的第4版WHO中枢神经系统肿瘤分类指南类似，虽然肿瘤是独特性的实体，其可能代表一个单一的组织病理学的实体谱系，很可能起源于专门的垂体后叶的胶质细胞，即垂体后叶细胞（thepituicyte）。
在年WHO对中枢神经系统肿瘤的分类中有垂体后叶腺体肿瘤的临床和组织病理学的特征的详细描述。简单地说，大多数肿瘤发生在四、五十岁，女性略占优势。正如前面评论的，肿瘤临床表现与肿瘤肿块压迫相一致。神经放射影像学上表现为向鞍上扩展的大的实质性的肿瘤。大体肉眼检查中，肿瘤较垂体腺瘤硬，术中比垂体腺瘤更易出血，尤指是梭形细胞嗜酸细胞瘤。垂体细胞瘤是起源于垂体后叶细胞的肿瘤原型，由排列成束的细长的细胞核的纤维细胞组成。神经垂体颗粒细胞瘤由具有颗粒的、PAS阳性的细胞质和中央核的多边形细胞所组成。。梭形细胞嗜酸细胞瘤是由具有嗜酸性的纺锤状或上皮样细胞的交错成束组成，超微结构分析或线粒体免疫标记物下的嗜酸细胞的细胞质与丰富的线粒体数量相对应。这些肿瘤对GFAP、波形蛋白，S和EMA，表现出可变的免疫反应活性，在梭形细胞嗜酸细胞瘤中后者尤其存在免疫表达。
图4垂体后叶肿瘤：图a，图b.垂体细胞瘤由有细长的细胞核的短束状排列的纤维型、双极细胞组成，(a)。GFAP的免疫染色很常见，突出显示细胞纤维过程。图c,图d,神经垂体颗粒细胞瘤通常由大的多边形细胞组成,伴有颗粒状细胞质(c)。PAS组织化学染色呈强阳性(d)。图e,图f梭形细胞嗜酸细胞瘤可显示多种细胞形状和排列，梭形细胞排列成束状(e)以及上皮样细胞巢状排列。所有垂体细胞衍生的垂体后叶的肿瘤表现出强烈的核转录因子TTF-1阳性，(f)，图中显示梭形细胞嗜酸细胞瘤的染色情况（与e同一个病例）。
正如Lee等最初所描述的，NK2同源异形细胞框因子1（NK2homeobox1factor）或甲状腺转录因子1(TTF-1)作为诊断这些肿瘤的免疫标志物，在垂体细胞瘤、神经垂体颗粒细胞瘤和梭形细胞嗜酸细胞瘤中具有较强的核免疫反应活性。此外，Mete等已经证实，这些肿瘤可能来自于相似的细胞，他们提出梭形细胞嗜酸细胞瘤和神经垂体颗粒细胞瘤可能代表垂体细胞瘤的变体，类似电子显微镜分析下的垂体细胞瘤的五个亚群。因此,WHO中枢神经系统肿瘤和WHO内分泌肿瘤分类中增加了以下对这些实体的描述性注释:“垂体细胞瘤，鞍区颗粒细胞瘤和梭形细胞嗜酸细胞瘤显示TTF-1的核表达，提示这三种肿瘤可能构成一个单一的神经性实体谱系”。
在分类中的新实体和其他类别
年分类认可的新实体是垂体母细胞瘤，这是一种罕见的垂体腺原发性恶性肿瘤，主要发生在不到年龄24个月(中位数8个月)的婴儿，女性略占优势。最常见的患者，具有库欣病的体征和症状。肿瘤由上皮腺体组成，呈玫瑰样排列形成类似未成熟的Rathke上皮（rosette-like的formationsresemblingimmatureRathkeepithelium），小的原始细胞外观具有胚芽样（smallprimitiveappearingcellswithablastema-likeappearance,），较大的分泌上皮细胞类似腺垂体细胞。肿瘤细胞表达神经内分泌标志物，大部分垂体母细胞瘤表达ACTH；有报道，很少的病例的一部分细胞表达GH。垂体母细胞瘤是DICER1综合征，或胸膜肺母细胞瘤(PPB)以及由DICER1基因中杂合种系突变引起的-家族性肿瘤和发育异常综合征的一部分。
分类中强调的一类肿瘤是神经元性和副神经元性肿瘤（neuronalandparaneuronaltumors）。其中包括神经节细胞瘤（gangliocytoma）和混合神经节细胞瘤-腺瘤（mixedgangliocytoma-adenoma），神经细胞（neurocytoma）瘤，神经母细胞瘤和鞍区副神经节瘤（paragangliomaofthesella）。所有这些都是罕见的肿瘤，但在垂体腺肿瘤的鉴别诊断中具有重要意义。应该把重点放在鞍区副神经节瘤上，这是家族性副神经节瘤综合征的一部分。
该分类也认可了颅咽管瘤的分类分作两个类型，成釉质（adamantinomatous）和乳头状（papillary）颅咽管瘤，两个不同的实体具有独特的分子结构。
分类中突出的垂体和蝶鞍的肿瘤的鉴别诊断中的其他的重要实体包括脑膜瘤和孤立性纤维性瘤（solitaryfibroustumors）/血管外皮细胞瘤（hemangiopericytomas）在内的脑膜肿瘤，斜坡脊索瘤，骨骼和软组织肿瘤，生殖细胞瘤、造血系统肿瘤（hematopoietictumors）和继发性(转移性)肿瘤。除了内分泌器官指南（theEndocrineOrgansWHObook），读者应参照具体器官系统的WHO指南复习这些实体的具体指南内容。
关于垂体肿瘤分子诊断的几点评论
在当今分子信息一体化进入组织学诊断以更好地定义肿瘤实体和可能的靶向治疗的时代，垂体腺瘤归入那些没有特异性的应用常规临床诊断检查的分子特征肿瘤分类。尽管对可能在垂体腺瘤的肿瘤发生中起作用的肿瘤抑制基因、癌基因和表观遗传现象进行了数十年的研究，对肿瘤形成的遗传机制和肿瘤的进展仍不完全清楚。垂体腺瘤的形成是一个多步骤的和多因素的过程，基因的遗传倾向、特定的体细胞突变和内分泌因素会作为致病因素参与。多数垂体腺瘤是散发性肿瘤，遗传性或家族性综合征仅占少数。分别在大约40%的散发性生长激素细胞腺瘤和30-60%的散发性促肾上腺皮质激素腺瘤发现GNAS基因(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白G亚基α)和USP8(泛素特异性蛋白酶8)的体细胞突变。其他垂体腺瘤亚型中这些突变很少发生。
与垂体腺瘤相关的遗传综合征的进展包括以下几个方面:(1)多发内分泌瘤(MEN)综合征，MEN1型和MEN4型；(2)卡尼复合征（Carney’s