近几年，使用免疫检查点抑制剂（ICB）增强内源性抗肿瘤反应的癌症免疫治疗和通过给予特异性抗肿瘤免疫细胞的细胞治疗在治疗多种恶性肿瘤方面取得了前所未有的成功。但是CD8+T细胞在遇到免疫抑制性肿瘤微环境（TME）时会出现功能障碍，依然是一个有待解决的问题。
代谢是决定T细胞分化程度、功能和命运的驱动力。改变代谢途径是否影响肿瘤微环境中T细胞的功能失调仍不完全清楚。
年3月9日，美国德克萨斯州休斯顿卫理公会癌症中心的易庆团队在在CellMetabolism上发表了题为CD36-mediatedferroptosisdampensintratumoralCD8+Tcelleffectorfunctionandimpairstheirantitumorability的研究成果。
该研究发现由TME胆固醇诱导的肿瘤浸润性CD8+T细胞中CD36表达的增加与人类和小鼠肿瘤的进展和低生存率有关。在TME中，CD36介导肿瘤浸润CD8+T细胞摄取脂肪酸，引起脂质过氧化和铁死亡，导致细胞毒因子产生减少和抗肿瘤能力受损。
研究揭示了CD36调节CD8+T细胞功能的新机制，也表明靶向CD36或抑制铁死亡具有恢复T细胞功能的潜力。
图片来源：CellMetabolism
1、CD8+T细胞CD36表达与肿瘤进展和低生存率相关
研究者在分析黑色素瘤患者来源的CD8+T细胞发现，长期存活患者的CD8+T细胞显著上调了LXR/RXR和PPARα/RXRα，下调TREM1信号通路。进一步分析发现，与短期生存患者的细胞相比，长期生存的黑色素瘤患者CD8+T细胞上的CD36表达较低。
研究者还发现与MM患者的细胞相比，MGUS（单克隆丙种球蛋白病）患者的CD8+T细胞中的肿瘤具有较低的CD36表达。MM患者的骨髓（肿瘤床）和外周血相比，骨髓中的CD8+T细胞比外周血中的CD8+T细胞有更高的CD36表达。
为了确定CD36在肿瘤浸润性CD8+T细胞上的表达和作用，研究者构建了小鼠B16黑素瘤模型和小鼠Vk*MYCMM模型。研究者发现，2周B16肿瘤的肿瘤浸润CD8+T细胞的CD36表达高于1周B16肿瘤的CD36表达。
研究者还发现，与WT小鼠相比，CD36-/-小鼠中B16肿瘤的生长较慢，并且荷瘤CD36-/-小鼠的存活时间长于WT小鼠。但是，当这些小鼠中的CD8+T细胞耗尽时，WT和CD36-/-小鼠之间的肿瘤生长和小鼠存活率的差异就消失了。这些结果表明，体内CD36-/-CD8+T细胞比CD36+CD8+T细胞具有更强的抗肿瘤功能。
2、CD36表达与CD8+T细胞抗肿瘤活性受损、脂质过氧化以及铁死亡激活有关
研究者将肿瘤特异性T细胞过继转移到B16肺转移和皮下生长的B16肿瘤模型中。过继转移的Pmel-1CD36-/-CD8+T细胞与Pmel-1WTCD8+T细胞相比，在B16肺肿瘤荷瘤小鼠的肺、脾和淋巴结中具有更高的IFNγ产生。.转染Pmel-1CD36-/-CD8+T细胞的肿瘤不仅具有更高的IFNγ和TNFα生成，而且具有更好的抗肿瘤功能，延长了小鼠存活时间。
研究者从WT和CD36-/-小鼠内源性肺转移B16肿瘤中筛选CD8+T细胞进行的RNA序列分析，分析结果显示Sirtuin途径被激活，氧化磷酸化途径被下调。通过对代谢相关途径的途径富集分析发现，与WTCD8+T细胞相比，CD36-/-CD8+T细胞显示出氧化应激反应降低、对ROS反应降低和更少的细胞因氧化应激而死亡，也增强了与脂质稳态和代谢过程相关的基因表达模式。
研究者也表明与野生型小鼠的T细胞相比，CD36-/-CD8+T细胞具有较低的脂质过氧化、较低的细胞死亡率、较低的铁水平和较低的细胞溶质ROS水平。
3、CD36通过调节CD8+T细胞中的脂肪酸摄取来介导铁死亡并减少细胞毒性细胞因子的产生
在皮下生长或肺转移的B16肿瘤模型中，研究者发现肿瘤组织的脂肪酸含量高于正常皮肤或脾脏，转移的肺组织的脂肪酸含量高于正常肺。在Vk*MYC肿瘤模型中，与正常骨髓相比，携带MM的骨髓具有更高的脂肪酸含量。
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研究者进一步研究了脂肪酸混合物对CD8+T细胞铁死亡和细胞毒性细胞因子产生的影响，发现脂肪酸诱导的CD8+T细胞铁死亡。铁死亡诱导剂（RSL-3和Fin56）用作阳性对照，并显著诱导CD8+T细胞铁死亡。脂肪酸、RSL-3和Fin56均显著抑制CD8+T细胞毒性细胞因子的产生。添加铁死亡抑制剂ferrostatin-1、SRS16-86或liproxstatin-1可挽救脂肪酸诱导的铁死亡，并恢复T细胞中IFNγ和TNFα的产生。
4、以铁死亡或CD36为靶点可增强CD8+T细胞和ICB为基础的肿瘤免疫治疗
研究者比较了对照组、铁死亡诱导剂RSL-3、脂肪酸和铁死亡抑制剂ferrostatin-1对荷瘤小鼠CD8+T细胞的抗肿瘤作用。对照组CD8+T细胞比经RSL-3或脂肪酸处理的CD8+T细胞具有较低的铁死亡和较高的IFNγ产生和增殖。在所有组中，注射ferrostatin-1处理的小鼠显示出最小的肿瘤负担和最佳的存活率，而脂肪酸或RSL-3处理的CD8+T细胞对小鼠的抗肿瘤作用减弱。
研究者进一步发现，与野生型CD8+T细胞相比，CD36-/-CD8+T细胞具有更低的铁死亡和更强的抗肿瘤功能。此外，当CD36-/-CD8+T细胞与抗PD-1抗体联合时，与WTCD8+T细胞联合PD-1抗体或CD36-/-CD8+T细胞或PD-1抗体单独相比，它们获得更好的抗肿瘤效果和延长小鼠存活时间。这些结果表明，阻断CD8+T细胞上的CD36可增强ICB免疫治疗。
研究总结
作为一种膜糖蛋白，CD36已在许多哺乳动物细胞类型中被研究，如脂肪细胞、巨噬细胞和肝细胞。然而，人们对其在T细胞中的作用知之甚少。
在这项研究中，易庆团队发现CD36介导的铁死亡抑制了肿瘤内CD8+T细胞效应器的功能并削弱了它们的抗肿瘤能力。
这项研究提示了靶向CD36和铁死亡可能是提高T细胞免疫治疗抗肿瘤效果的有效策略，同时也强调了调节T细胞的脂质代谢或脂质过氧化对于提高癌症免疫治疗临床效果的重要性。