原创彭昕医学界肿瘤频道
长期倒夜班的医生怎么办？
若要问医生们这个行业中最不喜欢的一点，要值夜班这一点一定是榜上有名。但是没有办法，病人们需要24小时的照料。尤其是心脑血管相关疾病，如心衰、脑梗、脑出血，常常喜欢夜半时分悄然而至，令人焦头烂额。
疾病避无可避，只能依靠医生们坚守岗位，为人民的生命保驾护航了。但是谁又能想到，长期值的这些夜班，竟然是医生们长寿路上的绊脚石。
在开始正文之前，我们首先来做个小调研：
接下来，让我们回归正题。
近日，《自然通讯》杂志刊出了一篇文章，提出慢性昼夜节律紊乱可以通过调节肿瘤的干细胞特性和免疫微环境，从而引起乳腺癌转移。这项研究主要在小鼠身上进行，从肿瘤启动潜力、干细胞特性、扩散和转移、肿瘤微环境、和基因表达等多个方面，研究了慢性昼夜节律紊乱对乳腺癌转移的影响[1]。
图1自然通讯杂志（NATURECOMMUNICATIONS）慢性昼夜节律紊乱可以调节肿瘤的干细胞特性和免疫微环境，从而引起小鼠乳腺癌转移的研究
研究人员将有自发性乳腺癌倾向的青壮年小鼠（6周龄）分为两批：
一批进行正常情况的模拟，即每24小时包括12小时的光照和12小时的黑暗环境；
另一批则每隔一天减少8小时的黑暗环境，整个过程持续10周。
通过评估这些小鼠的移动活动和体温，证明这一模型可以很好地模拟长期倒班工作的昼夜节律紊乱状态。通过荧光素酶活性成像，每2周监测原发性肿瘤的生长情况。在16周龄时，处死小鼠以进行相关的检测。
主要研究结果
1.慢性昼夜节律紊乱的小鼠血糖水平明显降低，胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸的水平升高，同时在肿瘤发生后，肿瘤负担更重，恶性程度更高；
2.慢性昼夜节律紊乱的小鼠的播散性癌细胞和循环癌细胞更多，骨和肺转移的概率也显著增加；
3.慢性昼夜节律紊乱也会影响光转导基因（与环境光线变化时的亮适应和暗适应有关）的表达；
4.相比正常节律的乳腺癌小鼠，慢性昼夜节律紊乱的小鼠肿瘤干细胞特性更强，EMT相关基因的表达更高，乳腺球形成试验的效率也更高，具有更大的肿瘤起始潜能；
5.在慢性昼夜节律紊乱小鼠中，肿瘤微环境中支持肿瘤进展的巨噬细胞和调节性T细胞增加，对肿瘤有抑制作用的浸润性CD8+T细胞减少，肿瘤微环境呈现出免疫抑制状态；
6.慢性昼夜节律紊乱也改变了乳腺癌小鼠的细胞因子-趋化因子网络。
接下来我们结合图片详细来看看慢性昼夜节律紊乱影响了肿瘤发展的哪些方面：
01
长期昼夜节律紊乱导致代谢状态改变，患癌风险更高，肿瘤负担更重
昼夜节律紊乱与正常昼夜环境组小鼠的体重和外周血细胞计数情况相似，但慢性昼夜节律紊乱的小鼠血糖水平明显降低（P=0.），总胆固醇（P=0.）、甘油三酯（P0.）和游离脂肪酸（P=0.）的水平升高，出现了一定程度的代谢紊乱，相比正常昼夜环境的小鼠更容易出现代谢疾病。
图2正常昼夜节律组和昼夜节律紊乱组小鼠血糖、总胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸水平的比较
在早期，小鼠体内成像结果显示，肿瘤的发生没有显著差异。在肿瘤发生后，随着年龄的增长，慢性昼夜节律紊乱的小鼠肿瘤体积更大，对身体的负担更重（P=0.），从分期上看恶性程度更高（P=0.）。
图3正常昼夜节律组和昼夜节律紊乱组小鼠肿瘤负担的比较
02
昼夜节律紊乱导致肿瘤转移可能性增加
骨CT和骨切片HE染色结果显示，慢性昼夜节律紊乱的小鼠骨组织中播散性癌细胞增加。同时肺转移的概率也从28%上升至52%（P=0.），肺部转移灶的数目也增加了（P=0.）。
图4正常昼夜节律组和昼夜节律紊乱组小鼠骨转移、肺转移情况
03
昼夜节律紊乱造成光转导基因表达改变
表达量改变的基因主要富集在光转导和视紫红素介导的信号通路（Rhodopsin,Gnat1,Rbp3andPrph2）。这些数据表明，昼夜节律紊乱对与光感知和光信号转导功能有关的基因表达有很强的影响，即使在那些没有直接暴露于光（由于组织渗透性差）或不知道对光刺激有反应的组织中也是如此。
图5昼夜节律紊乱组小鼠光转导基因表达改变
04
昼夜节律紊乱环境使肿瘤具有更强的干细胞特性
分离两组小鼠肿瘤并纯化，于培养板上培养，对比两组形成肿瘤球的能力，发现昼夜节律紊乱组乳腺球形成的效率更高（P=0.）。将两组分离的肿瘤细胞注射到小鼠乳腺脂肪垫，对比其形成肿瘤的能力，显示昼夜节律紊乱组肿瘤细胞在乳腺形成肿瘤的效率更高、干细胞特性更强（P=0.）。
图6正常昼夜节律组和昼夜节律紊乱组小鼠乳腺脂肪垫形成肿瘤能力对比
05
昼夜节律紊乱导致免疫微环境向免疫抑制状态倾斜
除了肿瘤细胞本身，肿瘤周围环境也发生了改变。昼夜节律紊乱的乳腺癌小鼠有更多的免疫抑制相关的巨噬细胞浸润。
图7正常昼夜节律组和昼夜节律紊乱组小鼠CD11b+MHCⅡlowTAM数量比较
而对肿瘤有抑制作用的浸润性CD8+T细胞减少（P=0.），纵容肿瘤发展的调节性T细胞增加（P=0.）。
图8正常昼夜节律组和昼夜节律紊乱组小鼠CD8+TIL和CD4+FoxP3+Treg数量比较
06
慢性昼夜节律紊乱改变细胞因子-趋化因子网络
在原发性肿瘤细胞中，CXCR4+细胞数量显著增加（P=0.）；在肿瘤浸润细胞中，CXCR2+细胞数量也显著增加（P=0.）。昼夜节律紊乱通过干扰白细胞的日活动，减少这些细胞在循环中的日总数量，从而减弱对肿瘤部位的免疫浸润。而利用CXCR2抑制剂SB可以纠正长期昼夜节律紊乱对乳腺癌细胞扩散和转移的影响。
图9正常昼夜节律组和昼夜节律紊乱组小鼠原发肿瘤细胞中CXCR4和肿瘤浸润免疫细胞中CXCR2的表达情况
总结
前期有研究已经证明了慢性昼夜节律紊乱对小鼠乳腺癌发病有影响[2]，而本研究进一步说明了，昼夜节律紊乱不仅仅影响乳腺癌的发病，还影响其扩散、转移，更容易形成免疫抑制的肿瘤微环境。
不仅如此，慢性昼夜节律紊乱对于肺癌、肝癌[3]以及肠道慢性炎症[4]均有不同程度的影响。
年，国际癌症研究机构(IARC)已经将“轮班工作导致昼夜节律紊乱”列为可能的人类致癌物，归类为2A类[5]。
医生们经常暴露在充满病菌的环境中，要“出淤泥而不染”已经很不容易了，长期昼夜颠倒还导致罹患肿瘤和其他疾病的风险急剧上升，生生熬成了一个高风险行业。
想要避免出现这些情况，当然就是那些老生常谈的内容，调整作息、尽量保证充足的睡眠时间等等。如果不幸出现了癌症的情况，人家文章也说了，还可以拿CXCR2抑制剂SB抢救一下（不是）。不过也无需杞人忧天，保持愉快、积极的心情更重要哦~
参考文献：
[1]Hadadi,E.,etal.,Chroniccircadiandisruptionmodulatesbreastcancerstemnessandimmunemicroenvironmenttodrivemetastasisinmice.NatureCommunications,.11(1):p..
[2]VanDycke,K.C.,etal.,ChronicallyAlternatingLightCyclesIncreaseBreastCancerRiskinMice.CurrBiol,.25(14):p.-7.
[3]Chan,A.B.andK.A.Lamia,Cancer,hearmybattleCRY.JPinealRes,:p.e.
[4]Pagel,R.,etal.,Circadianrhythmdisruptionimpairstissuehomeostasisandexacerbateschronicinflammationintheintestine.Fasebj,.31(11):p.-.
[5]Masri,S.andP.Sassone-Corsi,Theemerginglinkbetweencancer,metabolism,andcircadianrhythms.NatureMedicine,.24(12):p.-.
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本文作者：彭昕
责任编辑：Sharon
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