01人体携带的胚系SNP，可能是肺腺癌转移易感的“元凶”，或可通过靶向c-fos进行治疗
肺癌是全球癌症发病率和死亡率最高的癌症，肺腺癌（lungadenocarcinoma，LUAD）是非小细胞肺癌（lungsquamouscellcarcinoma，NSCLC）最常见的组织学亚型，约占肺部恶性肿瘤的40％。在肺癌患者中，即使早期已经通过手术切除癌症组织，也会有大约50%的患者发生转移。
究竟是什么因素导致这些患者术后比其他患者容易发生转移（也称之为：转移的易感性），在临床诊疗过程中如何避免这类患者发生转移，或者延迟发生转移的时间呢？
这些问题至今悬而未决。
最近，刘等人组成的科研团队的发现可能为解决这些问题提供有力的证据。
科研人员对研究队列入组患者的高通量测序数据进行深度分析，发现一个名叫肺腺癌（LUAD）患者体内“BRMS1”的基因（该基因的功能是编码BRMS1转录抑制因子和Anoikis调节因子。与BRMS1相关的疾病包括乳腺癌和黑色素瘤。其相关途径包括疾病和SARS-CoV-2感染。）上的单核苷酸多态性（SNP）位点（编号：rs）可能与此类患者容易发生肿瘤转移风险相关。
科研人员发现，人类细胞中BRMS1基因主要以v1和v2两种亚型存在。
使用正常肺组织和非小细胞肺癌（NSCLC）的配对标本进行高通量测序，鉴定出导致BRMS1v2的AV突变的单核苷酸多态性（SNP）：rs。
这个SNP是纯合子变异（BRMS1v2，AV/AV，氨基酸改变）在人群中携带的频率约为8%。就目前我们对这一位点功能的了解，它可能与肺腺癌（LUAD）细胞的侵袭性生物学特性相关。
随后，研究团队使用患者衍生类器官技术（PatientDerivedOrganoid,PDO）、患者癌症移植物动物模型（Patient-DerivedtumorXenograft，PDX）模型深入探索了这一机制。
研究表明BRMS1v2的AV突变消除了BRMS1v2的转移抑制功能，并通过激活c-fos介导的基因特异性转录调控促进癌细胞侵袭和转移功能增强。
BRMS1v2的AV突变在体外增加细胞侵袭，并增加尾静脉注射异种移植物和LUAD患者来源的类器官（PDO）心内注射转移体内模型的转移。
此外，机制研究也表明BRMS1v2的AV突变不能与核Src相互作用，从而在体外激活肿瘤内c-fos。较高的c-fos导致CEACAM6基因表达上调，CEACAM6驱动癌细胞在体外实验和体内实验中发生转移。
最后，研究人员在PDX动物模型和PDO癌细胞模型中使用T小分子抑制剂（T-是c-Fos/AP-1的新小分子抑制剂，控制多种促炎细胞因子的基因表达），观察抑制了c-Fox信号通路之后是否有抑制癌细胞转移功能。
T是一种潜在的炎性抑制剂，目前在临床试验中用于关节炎的治疗，是临床和制药企业比较看好的小分子抑制剂。在本研究中，也观察到携带BRMS1v2基因的AV/AV纯合突变的小鼠模型癌细胞的转移受到抑制。
说明T有潜在的预防转移作用，未来针对肺腺癌患者术后防复发工作中，有希望制定针对患者个体化的临床治疗策略。
参考文献：
1.LiuY,ChudgarN,Mastrogia