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HPV疫苗是全球重磅产品
宫颈癌是全球最常见的妇科恶性肿瘤之一，年全球发病和死亡病例数分别达到60.4万和34.2万例，我国约占15-20%，宫颈癌负担较重。宫颈癌发病与HPV感染高度相关，HPV疫苗研发经历三十年，多国科学家共同努力，目前全球共有4款产品上市，其中默沙东的Gardasil系列年全球销售额达到56.73亿美元，首次超过辉瑞“沛儿13”成为全球最畅销非新冠疫苗产品。
01宫颈癌是全球最常见的妇科恶性肿瘤之一
年，全球约60.4万宫颈癌病例和34.2万死亡病例，其发病率和死亡率在女性癌症中均位居第四名，仅次于乳腺癌、结直肠癌和肺癌。全球范围内，宫颈癌的特定年龄发病率在25岁以后开始上升，40-45岁达到高峰，44岁女性发病率达到10.6例/10万人（仅次于乳腺癌25.4例/10万人)。
图1全球全年龄人群癌症发病率和死亡率（单位：例/10万人）
02中国是宫颈癌病例数最多的国家
我国每年约有宫颈癌新发病例11万例，死亡病例5.9万例。国内女性恶性肿瘤第二位，仅次于乳腺癌，并且整体呈现出年轻化趋势，已成为严重威胁女性健康的公共卫生问题。
图2中国全年龄人群癌症发病率和死亡率（单位：例/10万人）
03HPV与宫颈癌等疾病高度相关
HPV（HumanPapillomaVirus，人乳头状瘤病*）是一类环状双链DNA非包膜病*，基因组主要表达6个早期调控蛋白，包括复制蛋白（E1/E2/E4）和原癌蛋白（E5/E6/E7），以及2个晚期结构蛋白，主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2。成熟病*颗粒直径50-60nm，由72个L1蛋白组成20面体五聚体（copies），L2位于五聚体的中心（L2：L1=1:5-1:10），形成立体对称的蛋白质衣壳。
根据E6、E7和L1基因序列的同源性对HPV进行分型（genotype），以90%同源性为标准，目前已鉴定出超过种亚型。根据致病性不同，又可以被分为高危型（hrHPV）与低危型。
高危型感染与宫颈癌、肛门癌、口咽癌等高度相关，其中85%以上感染有16/18型HPV；低危型HPV主要诱发非恶性病变，其中90%生殖器疣与6/11型HPV感染有关。
图3L1和L2单体包装成HPV-VLP
表年国内与HPV相关的新发和死亡癌症病例数量数据
80%的性活跃女性存HPV感染，这当中约90%可以依靠自身免疫系统在1-2年内自然消退，少部分变为持续感染，最终约1%的患者发展至子宫颈癌。通常情况下，只有持续多年的高危型HPV感染才会引起细胞学异常改变，这种异常改变通常是缓慢和渐进式的，从HPV感染到宫颈癌产生，大概需要5-10年的时间。
宫颈癌前驱病变/宫颈上皮不典型增生，在病理上称宫颈上皮内瘤变（CIN，CervicalIntraepithelialNeoplasia），通常又根据严重程度分成三级，各个级别癌前病变均有发展为浸润癌的可能性，级别越高进展可能性越大
CIN1：病变局限在上皮层的下1/3，即轻度宫颈不典型增生；
CIN2：病变局限在上皮层的1/2-2/3，即中度宫颈不典型增生；
CIN3：病变几乎累及全部上皮层，仅余1-2层表面的正常鳞状上皮，即重度宫颈不典型增生及宫颈原位癌。
图4HPV感染引起宫颈癌疾病发展路径
04HPV疫苗的发展进程
HPV疫苗主要诱导机体体液免疫反应，产生的中和性抗体在HPV进入机体时即可与病*抗原结合，从而防止HPV感染。通过预防初次HPV感染和减少持续性HPV感染来阻断子宫颈癌前病变的发生和发展。
-年（探索期）：德国人HaraldzurHausen否定HSV-2（单纯疱疹病*2型）致病，在不同疣之间发现DNA杂交（说明存在多种亚型的乳头瘤病*），并在宫颈癌样本中检测到HPV-16/18亚型，证明HPV与宫颈癌高度相关；
-1年（发明期）：HPV会与宿主细胞基因整合，难以分离灭活，即使是减*HPV仍含有原癌基因。年昆士兰大学的周健和IanFrazer利用纯化的L1、L2衣壳蛋白首次成功组装HPV16VLPs（Viron-likeparticles，病*样颗粒）；美国国立癌症研究研究所的DouglasLowy和JohnSchiller构建牛乳头瘤病*（BPV）实验平台，利用非致癌HPV16的L1衣壳蛋白单独组装HPVVLP，并首次完成HPV16L1VLP疫苗临床试验；
6-年（商业化）：Gardasil、Cervarix、Gardasil9和Cecolin等产品先后获批上市，WHO发布《加速消除宫颈癌全球战略》，全球个国家计划在年实现90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种。
图5HPV疫苗研发和商业化历程
05全球已上市的HPV疫苗
表2全球已上市HPV疫苗产品对比
HPVVLPs诱发强烈的体液免疫反应，抗体滴度通常是自然感染的10-倍，目前已商业化的4款HPV疫苗对16/18型相关的持续感染和癌前病变等均有极高的保护效力，以及5-10年的保护时长。
2价HPV疫苗Cervarix由于AS04佐剂加持，对于16/18型以外的型别也有一定的交叉保护能力，对任何HPV亚型引起的CIN2+保护效力达到62%，接近Gardasil9（63%），远高于Gardasil（22%）。
HPV疫苗抗体滴度呈年龄特异性，即年龄较小时发生的免疫反应可产生更高的抗体滴度；同时，各个社会的初次性行为的平均年龄差异很大，为确保疫苗接种者得到保护，9-14岁青少年都应作为主要的免疫人群。
表3馨可宁对18-45岁女性人群不同疾病终点的保护效力
表4海外三款HPV疫苗临床研究数据
06全球：加速消除宫颈癌
年11月17日，WHO发布《加速消除宫颈癌的全球战略》，包括中国在内的个成员国承诺将会在加速消除宫颈癌。
WHO推荐宫颈癌三级预防，年目标“90-70-90”。
90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种（我国女性高危型HPV感染呈现15-24岁和40-44岁双峰分布，HPV疫苗接种的首要推荐人群9岁以前）；
70%的妇女在35岁和45岁之前接受高效检测方法筛查（我国从9年开始将农村妇女宫颈癌检查项目列入国家重大公共卫生服务项目）；
90%确诊宫颈疾病的女性得到标准治疗和正确的疾病管理。
图6WHO三级预防目标
07HPV疫苗：批签发放量，终端仍紧缺
年HPV合计签发批次个，同比增长%。
（1）默沙东合计签发82个批次，同比增长46%，其中4
价HPV签发39个批次、9价HPV签发43个批次。（2）万泰生物签发个批次，同比增长%。
终端仍紧缺，多地开展适龄女生免费接种。据中国新闻网报道，目前HPV疫苗仍存在“一针难求”的现象。与此同时，成都出台了补贴HPV疫苗接种元/人的*策，鄂尔多斯、厦门市、山东济南、广东省、无锡等省市均有相关*策。
图7HPV疫苗签发批次和支数（万支）
HPV疫苗将会是全球疫苗行业接下来十年内的重磅产品。
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