点评
饶子和（中国科学院院士）、陈国强（中国科学院院士）、林国强（中国科学院院士）
p53在人类癌症中突变频率遥遥领先其余任何蛋白（TCGA）。p53在分子生物学诞生以来被研究次数遥遥领先其余任何蛋白（Dolgin,Nature,）。p53在科学论文中被引用次数过去20年来每一年都遥遥领先其余任何蛋白（Dolgin,Nature,）。p53在全球约一半癌症患者发生突变，意味着p53靶向药物理论上可用于全球约50%的癌症患者，该群体远高于目前临床使用的一百多个靶向抗癌药适用群体的总合——2-13%癌症患者（Prasad,Nature，；Tannock,NewEnglandJournalofMedicine,）。因此，p53靶向药物被科学界和工业界广泛地称为靶向领域的圣杯（至少14篇文献称之为“HolyGrail”）。
但获得该圣杯需从0到1克服两项科学难题。第一，p53是抑癌蛋白，发生突变后失去抑癌功能，因此靶向p53需要恢复（而非抑制）蛋白功能，但学术界和工业界尚无成功靶向抑癌蛋白的先例：癌症中最高频突变的个基因中，有51个编码抑癌蛋白，然而临床上一百多个靶向药物几乎都靶向癌蛋白，而无一靶向抑癌蛋白。靶向抑癌蛋白不仅缺乏成功先例，甚至缺乏明确的逻辑支持：化合物结合到蛋白上，有可能导致蛋白功能受到抑制（如果化合物占据活性位点的话），但如何导致蛋白功能恢复？其逻辑是什么？第二，p53蛋白表面光滑，没有合适的口袋，化合物难以结合。癌症超级重磅靶点p53、PTEN、Bcl-2、KRAS、myc等等很大程度上都是因为缺乏合适的化合物结合口袋而在成药道路上困难重重。总之，这两项底层的科学挑战阻碍了科学家和药企难以获得该圣杯：过去几十年来，国际上至少有45个团队报道获得了以p53突变为治疗靶点的靶向化合物，其中有17个团队报道获得p53功能恢复化合物，但大多数（如果不是全部的话）这些化合物的活性都难以被检测到（Sabapathy，Naturereviewsclinicaloncology，）。
癌症中突变频率最高的个基因，以及临床使用的靶向药物
年12月24日，医院卢敏团队和牛津大学XinLu团队（陈硕、Jia-LeWu,YingLiang,Yi-GangTang为共同第一作者）在CancerCell杂志上发表了文章ArsenicTrioxideRescuesStructuralp53MutationsthroughaCrypticAllostericSite，提出了抑癌蛋白靶向理论，以及鉴定了p53功能恢复化合物三氧化二砷（ATO），提供了解决这两个问题的范例。
该文先解决第一个科学难题：制定逻辑性p53复活理论。p53上可发生超过0个突变，这些突变使p53功能缺失的机制有很多种，包括但不限于：发生于结构维持氨基酸上的突变，它们导致蛋白不折叠（又叫结构型突变）；发生于DNA结合氨基酸上的突变，它们不能抑制p53折叠，但直接导致p53不能结合DNA（又叫DNA结合型突变）等等。总之，这些突变通过不同的机制使p53不能结合DNA，进而不能发挥转录功能，进而失去抑癌功能。不同于以往绝大多数p53筛药策略（基于表型进行盲筛，试图筛到能复活所有突变型p53的全能化合物。比如已进入临床III期的APR-，发现者认为其既可以复活结构型突变RH，又可以复活DNA结合型突变RH），该研究专门针对结构型p53突变进行筛药，其逻辑依据是：世界上可能不存在能复活所有p53突变体的“全能化合物”，既然结构型突变通过使p53不能折叠来失活p53，那么可以筛选能促进p53折叠的小分子，这样就可以逻辑性恢复这一类突变体的功能。
突变使p53失去抑癌功能的机制有多种，不太可能存在可以复活所有突变型p53的全能化合物
该文之后解决了第二个科学难题：该文发现人源p53蛋白内部含有由因为进化而形成的C-M-C-C空腔，造成人源p53三级结构不稳定。一旦维持p53结构的氨基酸发生突变（即结构型突变），蛋白将不能折叠，进而失去抑癌功能。砷原子填补该空腔并提高p53结构稳定性，使p53发生结构型突变后仍然保持三级结构以及抑癌功能。正是这个空腔解决了p53“无口袋”这个难题。
导致p53结构不稳定的C-M-C-C空腔，刚好提供了砷结合位点
研究最终筛到了三氧化二砷（ATO）等化合物为高效的p53功能恢复化合物。对三氧化二砷的p53功能恢复效率测定表明，其在恢复p53热力学稳定性、蛋白折叠、转录活性等各项指标上，均在若干数量级上优于已报道的p53功能恢复化合物。这是首次对筛到的p53靶向化合物的工作效率进行量化测定，并将之与已报道的同类化合物进行头对头系统性比较的研究。（据透露，卢敏研究员在六年前回国后的不久，就筛到三氧化二砷并完成了以上工作效率的测定。但考虑到国际上至少有45个团队曾报道获得基于p53突变来杀死癌细胞的化合物，但又未能提供明确机制的情况下（YC情况特殊，不在讨论之列），卢敏团队10余位成员又花费近6年时间完成了p53-砷共结晶结构的解析，明确了p53功能复活的机制，才开始投稿。）
三氧化二砷恢复p53蛋白折叠能力的量化数据
在论文图7中，研究提出了三氧化二砷只能用于治疗结构突变型p53患者。在绝大部分以往报道的p53靶向化合物的研究中，研究者认为这些化合物可以复活各种各样的p53突变体（包括进入临床三期的APR-），但往往只测试了对1-2个突变体的复活效果。该研究则基于结晶结构揭示的三氧化二砷工作机制，明确指出三氧化二砷只能复活结构型p53突变体，并测试了突变频率最高的25个突变体（40%的p53突变患者含有这25个突变中的1个）进行了证实。总之，尽管全球一半癌症人口发生p53突变，砷剂靶向p53“老药新用”具有广阔的应用前景，但将来临床治疗或临床试验需精准地挑选p53突变患者，谨慎使用三氧化二砷（砒霜）。该发现获若干底层专利簇，并进入若干欧美国家，已启动转化和临床试验。
三氧化二砷只能恢复结构突变型p53的抑癌功能
该研究最大的启发也许不在p53蛋白本身，而在于它潜在开拓了抑癌蛋白靶向治疗领域。研究提出了逻辑性恢复抑癌蛋白功能的理论并在结晶结构研究中进行了证实，并提供了化合物实例，支持抑癌蛋白有可能成药！第二个启发在于精准治疗领域。研究首先支持了（基于基因突变的肿瘤）精准治疗的必要性，此外还提出了高于当前主流的精准需求。当前主流的癌症靶向药精准化治疗主要是指“基于目标基因是否发生突变来决定是否用药”。而三氧化二砷靶向p53不仅需要考虑p53是否突变，还需考虑是否是结构型突变，以及是否是可被三氧化二砷复活的那一类结构型突变。拟开展的不限癌种精准入组含有可以被三氧化二砷复活的p53突变患者的“篮子临床试验”，有可能加快让本发现造福癌症患者。
另据BioArt了解到，该工作在投稿CancerCell过程中，得到了审稿人极高的评价，三位匿名审稿人都较为罕见地几乎没有要求补做试验，建议论文快速发表。部分审稿意见如下：
Reviewer#1:Thep53fieldhasbeenseekingabroadspectrummutant-reactivating