以下文章来源于生物化学与生物物理进展，作者PIBB
生物化学与生物物理进展.
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作者
杨豪
责编
霍麟
什么是病*？
年底，严重急性呼吸综合征病*2（SARS-CoV-2）开始肆虐人间。三年来，全球都笼罩在其阴影下，它对人类健康和全球经济发展造成了严重威胁。SARS-CoV-2的不断变异，也增加了新型冠状病*肺炎（COVID-19）疫情防治的难度，同时也引发了人们对病*的思考，什么是病*？病*为何会产生如此大的危害？如何避免病*感染？如何让病*为我所用？
其实病*无处不在，但它们小到无法肉眼识别，直到年，德国的Kausche首先利用电子显微镜观察到烟草花叶病*的杆状外形，这也是人类第一次看到病*。随着显微镜技术的发展，对病*的观察逐渐深入，科学家统计发现，病*粒子的大小普遍在20~nm之间[1-2]。它们的结构也很简单，遗传物质和蛋白质衣壳是最基本的结构，遗传物质也仅含有一种核酸，即DNA或者RNA。目前的研究表明，病*的遗传物质包括双链DNA病*(dsDNA)、单链DNA病*(ssDNA)、单正链RNA病*(+ssRNA)、单负链RNA病*(-ssRNA)、双链RNA病*(dsRNA)、逆转录病*（图1）[3-4]。病*不能独立生存，只能在活细胞内利用宿主的物质完成生命活动。
图1常见病*分类及大小[3]
什么是溶瘤病*？
最早的溶瘤病*（oncolyticvirus,OVs）其实是临床医生在临床诊疗时，无意中发现的具有溶瘤效果的病*。
年，《柳叶刀》（TheLancet）杂志报道一位患有慢性白血病的妇女，无意间感染流感病*后，白血病症状意外好转，这一奇特的现象使人们开始意识到病*和肿瘤作为医学上两大难以攻克的疾病，或许可以相互影响，从此开创了病*治疗肿瘤的先河[5]。年，意大利医生Depace发现一位宫颈癌患者，在接种减*狂犬病疫苗后肿瘤自发地消退缩小，自此揭开了病*治疗肿瘤的历史，溶瘤病*登上肿瘤免疫治疗的舞台[6]。~年间，人们不断尝试各种野生型病*用于消除肿瘤，治疗效果并不理想，甚至产生了更加严重的免疫反应。
单纯的病*如果难以产生令人满意的溶瘤效果，是否可以将病*与免疫检查点抑制剂相结合，病*感染肿瘤细胞后，在病*复制的过程中，不断产生免疫检查点抑制剂，使免疫细胞更好地识别肿瘤细胞，从而起到靶向溶瘤的效果？随着基因工程技术的发展，这一设想逐渐变为现实。研究人员也不再局限于免疫检查点抑制剂，甚至将经过改造的基因嵌合在病*基因序列上，再利用反向遗传学技术拯救新的重组溶瘤病*株，经过不断尝试，此类研究也取得了重大突破。
截止目前，全球已批准上市的有4款溶瘤病*产品（表1），包括拉脱维亚SiaLatima公司治疗黑色素瘤和其他恶性肿瘤的RIGVIR，上海三维生物公司治疗鼻咽癌的安科瑞H，美国Amgen旗下Biovex治疗黑色素瘤的T-VEC以及日本第一三共公司治疗胶质细胞瘤的Delytact（Teserpaturev）[7-9]。
表1已上市的溶瘤病*产品
溶瘤病*如何发挥作用？
溶瘤病*是一类新型的免疫治疗药物，但其在体内抑制肿瘤的作用机制尚未完全研究清楚。研究人员公认的机制主要包括：①溶瘤病*在肿瘤细胞内大量增殖，最终使肿瘤细胞内的核苷酸、蛋白质、各种细胞质成分消耗殆尽，细胞萎缩坏死；病*颗粒的过度增殖，最终甚至可以裂解肿瘤细胞，进而释放更多的病*颗粒，导致肿瘤溶解[10]；②溶瘤病*作为病*，可以诱导机体全身和局部免疫，激活T细胞，靶向杀伤肿瘤细胞[11]。而嵌合基因不仅增强其选择性杀伤肿瘤细胞的作用，也同时增强了其诱导免疫反应的作用。
图2溶瘤病*的作用机制
溶瘤病*的未来发展
基因工程技术的发展，极大促进了溶瘤病*的研究进展。尽管诸多临床试验结果证实，溶瘤病*疗法具有良好的安全性、有效性和稳定性，但该疗法仍存在一定的局限性亟待解决。首先，如何提高溶瘤病*的靶向性，提高溶瘤病*对肿瘤的识别能力；其次，溶瘤病*如何在进入肿瘤细胞前躲避免疫细胞的攻击，肿瘤溶解后如何及时清楚体内残留的病*；第三，溶瘤病*疗法的生物安全性还需进一步研究，基因重组的溶瘤病*是否存在基因重排、基因突变，甚至产生超级病*；第四，病*种类繁多，如何选择溶瘤病*母株似乎也是一项极大的挑战，但选择越多，可能性越大，机遇总是与挑战并存。为解决以上问题，进一步提高溶瘤病*疗法的治疗效果，使患者获益，仍需要更多的临床试验来保证溶瘤病*疗法的安全性和有效性，确定最佳的给药剂量和给药途径以达到最优的治疗效果，此外应尽快构建更多类型的溶瘤病*用于临床治疗。
溶瘤病*与化疗或免疫治疗药物联合治疗，甚至多种溶瘤病*药物联合应用，可能会更有效地控制肿瘤进展或治愈肿瘤，为肿瘤患者提供极具潜力的临床治疗选择。溶瘤病*疗法调节组织的微环境，在未来不仅可以进行肿瘤治疗，还可以控制局部自身免疫现象的破坏，抑制移植诱导的免疫反应，甚至为修复或再生组织创造条件。我们相信随着溶瘤病*研究的不断深入，溶瘤病*疗法在治疗人类疾病中将会发挥更广泛、更深入的作用。（详情