原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。国家癌症中心年发布的数据显示，年中国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26/10万，位于恶性肿瘤发病率第1位；其中男性52.0万例，发病率为73.90/10万，居恶性肿瘤第1位；女性6.7万例，发病率为39.78/10万，居恶性肿瘤第2位。年中国肺癌死亡人数约为63.1万例，死亡率为45.87/10万，位于恶性肿瘤死亡的第1位。
国际肺癌研究协会（IASLC）年制定了第八版肺癌TNM分期。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果数据库显示，在初诊时约57％的肺癌患者已经发生了远处转移。因此，Ⅳ期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分，也是近年来肺癌治疗领域研究进展最多的部分。
一、临床表现
Ⅳ期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可导致喉返神经压迫、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、胸腔积液和心包积液等病理性改变导致的临床症状。远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可引起相应器官转移的临床表现。
二、体格检查
除肺癌局部侵犯和远处转移导致的体征外，部分Ⅳ期肺癌患者可出现杵状指（趾）、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和声音嘶哑等征象。体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征和霍纳氏综合征等表现时，需警惕肺癌局部侵犯及转移。如患者出现皮下结节和锁骨上淋巴结肿大等需除外远处转移；出现下肢不对称性肿胀或压痛需注意是否存在下肢深静脉血栓，并警惕肺栓塞的发生。
三、辅助检查
（一）实验室检查
1.一般检查：
2.肿瘤标志物：联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。
3.血清表皮生长因子受体（EGFR）基因突变检测：血液（血浆）标本检测ctDNA评估EGFR基因突变状态是选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗的补充检测手段。
（二）影像检查
肺癌的影像检查方法主要包括X线胸片、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、超声、核素显像和正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）等方法，主要用于Ⅳ期肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测和预后评估等。
（三）内窥镜检查
内窥镜检查可获取细胞学和组织学诊断。
（四）重要脏器功能检查
1.骨髓造血功能：
2.心脏功能：
3.肺脏功能：
4.肝肾功能：
5.内分泌功能：
（五）其他检查技术
四、病理诊断
五、分期
1.NSCLC：
第八版分期标准中Ⅳ期肺癌的定义为：任何T，任何N和M１a/b/c。M１a包括胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节）以及对侧肺叶出现孤立性癌结节；M１b包括远处单个器官的孤立转移（包括单个非区域淋巴结的转移）；M１c包括远处单个或多个器官多发转移。
2.SCLC：
近年来IASLC建议，SCLC同时采用NSCLC的TNM分期，广泛期患者均为Ⅳ期（任何T，任何N，M１a/ｂ/c），或者T３～４（T３：肿瘤最大径＞5cm且≤7cm；直接侵犯以下任何一个器官：胸壁、膈神经、心包；同一肺叶出现孤立性癌结节；符合以上任何一个条件即为T３。T４：肿瘤最大径＞7cm；无论大小，侵犯以下任何一个器官：纵隔、膈肌、心脏、大血管、喉返神经、隆突、气管、食管、椎体；同侧不同肺叶内孤立癌结节）由于肺部多发癌结节或肿瘤（癌结节）体积太大而不能包含在一个可接受的照射野中。
六、治疗
（一）治疗原则
Ⅳ期肺癌应采用以全身治疗为主的综合治疗原则，根据患者的病理类型、分子遗传学特征和机体状态制定个体化的治疗策略，以期最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展速度、提高生活质量。
1.Ⅳ期NSCLC的治疗：Ⅳ期NSCLC的治疗原则是以全身治疗为主的综合治疗。
（1）一线治疗
①驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阳性的患者，推荐EGFR-TKIs治疗，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼或奥希替尼。对于ALK融合基因阳性的患者，推荐ALK-TKIs治疗，如阿来替尼或克唑替尼。
②驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性及ROS1融合基因阴性的NSCLC患者，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况（PS）评分为０～１分，如果PD-L１肿瘤比例评分（TPS）≥50％，一线推荐帕博利珠单抗单药治疗，对于非鳞NSCLC患者，也可选择帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类药物化疗，对于鳞状NSCLC患者，也可选择帕博利珠单抗联合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白结合型）和铂类药物化疗；如果PD-L1TPS为1％～49％，推荐帕博利珠单抗联合含铂两药方案化疗，也可选择帕博利珠单抗单药治疗；如果PD-L1TPS＜1％，推荐帕博利珠单抗联合含铂两药方案化疗。
（2）二线治疗
①驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR基因敏感突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKIs，二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs；对于一线应用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和达克替尼治疗后耐药且伴EGFRTM基因突变的患者，首选奥希替尼或阿美替尼；对于一线应用奥希替尼治疗后进展的患者，可再次进行基因检测以明确耐药机制，根据检测结果选择相应靶向药
物或者全身化疗。
ALK融合基因阳性的患者，如果一线应用克唑替尼治疗后进展，二线治疗可选择阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼。
ROS１融合基因阳性的患者，一线治疗应用克唑替尼后进展者，二线治疗建议全身化疗。
②驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性和ROS１融合基因阴性、一线接受含铂方案化疗后进展的患者，二线治疗推荐纳武利尤单抗单药或其他化疗方案。
（3）三线治疗
①驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变、ALK融合基因阳性或ROS１融合基因阳性的患者，如果一、二线治疗未接受相应靶向药物治疗，三线治疗推荐接受相应靶向药物治疗；如果接受过相应标准靶向药物治疗且接受过2种系统化疗后出现进展或复发，三线治疗推荐应用安罗替尼。
②驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性及ROS1融合基因阴性，既往接受过至少2种系统化疗后出现进展或复发的患者，三线治疗推荐安罗替尼。
③对于ECOGPS评分为0～2分的患者，积极的三线治疗或可带来获益，在综合评估潜在的治疗风险和获益后，可给予二线治疗未用的治疗方案，如纳武利尤单抗单药治疗或多西他赛或培美曲塞单药治疗。
在全身治疗基础上针对具体的局部情况，可以选择恰当的局部治疗方法，以求改善症状、提高生活质量。
2.广泛期SCLC的治疗：广泛期SCLC应采用化疗为主的综合治疗。
（1）一线治疗：一线治疗推荐EP方案（依托泊苷联合顺铂）、EC方案（依托泊苷联合卡铂），IP方案（伊立替康联合顺铂）、IC方案（伊立替康联合卡铂）作为可选方案。化疗有效患者可考虑行预防性全脑照射（PCI）治疗。如果化疗有效、远处转移病灶得到控制且一般情况尚好者，可行胸部病变放疗。
（2）二线治疗：二线治疗推荐参加临床试验，或根据复发时间选择治疗方案，对于6个月内复发进展、体力状况允许的患者，可选择的二线治疗包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺等单药治疗；对于6个月后复发进展的患者，建议采取原一线方案治疗。
（3）三线治疗：对于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的患者，三线治疗建议选择安罗替尼。
（二）内科治疗
1.Ⅳ期NSCLC的化疗
（1）一线化疗：在中国，长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、培美曲塞联合铂类药物是最常见的含铂两药联合化疗方案。
紫杉醇（白蛋白结合型）联合卡铂是一个新的一线治疗晚期NSCLC的有效方案。
（2）维持治疗：对一线化疗达到疾病控制［完全缓解（CR）＋部分缓解＋稳定］的Ⅳ期NSCLC患者，可选择维持治疗。
（3）二线和（或）三线化疗：二线化疗可选择多西他赛或吉西他滨，对于非鳞NSCLC可选择培美曲塞。三线治疗可选择参加临床试验或给予最佳支持治疗。
2.广泛期SCLC的化疗
（1）一线化疗：化疗是广泛期SCLC最主要的治疗手段，是广泛期SCLC患者的一线标准治疗。
（2）二线和（或）三线化疗：一线化疗后或化疗期间出现疾病进展的广泛期SCLC患者，选择二线化疗或参加临床试验。
二线化疗的疗效与患者对一线化疗的反应及从一线化疗到疾病复发的时间有关。
3.抗血管生成药物治疗
（1）重组人血管内皮抑素：
（2）贝伐珠单抗：
（3）安罗替尼：
4.EGFR-TKIs
EGFR基因是目前肺癌研究最充分的分子靶点。
（1）一线治疗：
（2）维持治疗：
（3）二线和（或）三线治疗：
（4）第一代、第二代EGFR-TKIs耐药后治疗：
5.ALK-TKIs
ALK融合基因是肺癌的另一个重要治疗靶点。
（一）一线治疗：
（二）二线治疗：
6.针对其他靶点的治疗
7.免疫治疗
免疫检查点抑制剂改变了Ⅳ期NSCLC的治疗格局，多个PD-１/PD-L１抑制剂获批用于驱动基因阴性晚期NSCLC的一线、二线治疗。
（1）NSCLC的一线免疫单药治疗：
（2）NSCLC的一线免疫联合治疗：
（3）NSCLC的二线免疫治疗：
（4）广泛期SCLC的免疫治疗：
（5）免疫治疗中应注意的问题：
（三）外科治疗
Ⅳ期NSCLC化疗、靶向治疗和免疫治疗效果好的患者，残存病灶可考虑手术切除。
（四）放射治疗
Ⅳ期肺癌放射治疗主要包括姑息性放疗、预防性放疗和潜在根治性放疗等。适应证包括：化疗后的局部放疗（SCLC和NSCLC）；转移病灶的局部姑息性放疗［脑转移、骨转移和（或）肾上腺转移等］；化疗、靶向治疗或免疫治疗后进展的局部放疗；特别是出现寡转移的患者，可以进行原发病灶和（或）寡转移灶根治性放疗。
（五）支持和姑息治疗
支持和姑息治疗的目的是缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量、提高抗肿瘤治疗的耐受性并延长生存期。
1.疼痛
2.呼吸困难
3.深静脉血栓
（六）主要特殊转移部位的治疗
1.脑转移的治疗
2.骨转移的治疗
七、Ⅳ期肺癌患者的随访
初次确诊的Ⅳ期肺癌患者接受治疗后应定期随访并进行相应的检查。检查项目包括采集病史、体格检查、血常规、肝肾功能和肿瘤标志物等实验室检查以及影像检查和内镜检查等，随访频率为治疗后每3个月随访1次，若有病情变化，随时就诊。
〔本资料由朱明恕主任医师根据《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（年版）》编写〕
（本指南刊登于《中华肿瘤杂志》年第1期。如欲全面详尽了解，请看全文）
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