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一、技术篇
技术路径的选择：ctDNA甲基化是主流，多组学是未来发展趋势
1、ctDNA甲基化-癌症早筛的主流标志物
液体活检的血液标志物主要包括CTC、ctDNA、外泌体、miRNA、肿瘤标志物蛋白等，如何通过液体活检捕捉这些信号成为液体活检技术的关键。从技术发展成熟度来看，NGS技术的出现使得ctDNA检测技术更加成熟，是目前液体活检的主流技术平台。从不同标志物的优势和侧重点来看，ctDNA点突变多应用于中晚期癌症的伴随诊断和用药指导；CTC在早期癌症患者血液中含量极低，且受限于细胞捕获技术，作为早筛标志物并不具备显著优势，更多应用于指导临床治疗和评估预后；ctDNA侧重基因层面信息的捕获，更适用于早期筛查。
肿瘤标志物在DNA层面的表现主要包括点突变、片段化、拷贝数变异、甲基化四种，ctDNA的甲基化是重要的表观学修饰之一，可以在不改变基因序列的情况下，改变遗传表现，从而控制基因的表达。基因甲基化发生在癌症之前，是癌症发生的重要机制，相当于调控基因表达的“开关”，其稳定性和一致性较好，是癌症早筛的理想手段。从信号丰富度和信号强度的角度来看：（1）ctDNA片段化的信号丰富度很强但由于信号强度低，检测难度大；（2）ctDNA点突变信号强度比较高，但是信号丰富度较低，通常早期患者携带的与肿瘤相关的突变约为60个左右（包括驱动突变和“过客”突变在内），而每个个体有约31.6亿个DNA碱基对可供突变，这些低频突变的准确识别对测序技术的敏感性要求非常高，难度极大；（3）ctDNA甲基化信号丰富度和信号强度均较高，是较为理想的检测标志物。
DNA甲基化几乎出现在所有癌症的癌前病变及癌症早期阶段，是癌症早筛的理想标志物。在人类基因组的万个CpG双核苷酸位点上，60-80%的胞嘧啶残基被甲基化修饰，成为癌症早筛中普遍而丰富的信号来源，而且DNA甲基化经常发生在肿瘤的形成过程中，肿瘤初期通常会发生抑癌基因甲基化水平升高或者原癌基因甲基化降低的现象，因此甲基化模式的改变是癌症早筛的理想指标。
和ctDNA点突变相比，ctDNA甲基化具有如下优势：
（1）是肿瘤早期发展的标志性改变，数量多、分布广：多数癌症在初期通常会发生抑癌基因甲基化水平升高或者原癌基因甲基化降低的现象，评估数千个CpG位点甲基化模式的改变增加了在给定血液样本中检测到ctDNA的可能性。
（2）实现组织溯源：甲基化模式通常反映特定癌症的表观遗传起源，不同癌症细胞类型有独特的DNA甲基化“指纹”，肝癌、肠癌、胃癌的甲基化位点都不一样，器官特异性强，使肿瘤溯源成为可能。
（3）在基因组上有“成簇”效应，增加信噪比：ctDNA甲基化位点的数量远超过点突变数量，而且基因组上距离较近的CpG位点（胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤位点）会同时被甲基化或者去甲基化，意味着一簇CpG位点（CpG簇）可以作为整体进行分析，通过横向模式和纵向丰度获得信号更强的甲基化小单元。成簇分布的甲基化位点拥有更高的信噪比。
（4）不容易被与自然衰老相关的克隆造血变异所混淆，与DNA测序错误有效分开：大多数正常cfDNA来自血细胞，由于克隆性造血积累了常见的与衰老相关的变异，类似于癌症变异，使用靶向突变方法检测点突变可能将这些变异与真正的癌细胞变异混淆，因此需要对白细胞进行额外的平行测序来筛选出这些非癌症变异，而DNA测序存在错误的可能性；而这些与衰老相关的变异很少影响DNA甲基化位点，不需要进行额外的测序。
ctDNA甲基化作为癌症早筛检测标志物具有多重优势，是国内外早筛企业采用的主流检测指标。美国癌症早筛龙头Grail在CCGA-1子研究中将cfDNA突变、拷贝数变异（CNV）和cfDNA甲基化三种标志物进行对比，结果发现cfDNA甲基化在信号丰度、组织溯源等层面显著优于其他检测指标，其中靶向甲基化测序的LoD（检测下限）接近0.1%，能够有效捕捉来自肿瘤的信号。
2、多组学技术：“下一代液体活检”，降低假阳性率的“有力武器”
多组学检测结合多类别标志物，进一步提高检测特异性。对癌症早筛来说，提高特异性能够减少后续不必要的检测给患者带来的经济和精神负担。要实现这一目标，一方面可以通过开展大规模前瞻性研究来对产品进行优化，另一种策略是采用结合多种类别标志物进行分析的多组学技术来提高检测的特异性。多组学被称为“下一代液体活检”，是基于基因组、转录组、表观遗传组、蛋白质组等多个不同生命环节、不同维度的分子水平的大量生物数据，利用生物信息统计分析、计算生物以及机器学习等前沿技术，进一步提高早筛产品的检测性能。从国内外早筛企业采用的检测标志物来看，多数企业会结合多种指标或技术综合分析，包括ctDNA点突变、ctDNA片段化、ctDNA甲基化、蛋白质标志物、AI等。以美国泛癌种早筛企业ThriveEarlierDetection为例，公司早筛产品CancerSEEK结合ctDNA突变和CTC（循环蛋白标志物）进行分析，再联合传统影像学筛查手段，可以将特异性提高至99.6%，最大程度减少假阳性结果。
癌症早筛标志物众多，NGS技术的兴起使得ctDNA的检测手段更加成熟，使之成为目前癌症早筛的主要检测对象，其中ctDNA的甲基化指标凭借组织溯源、增强信噪比、特征位点数量多等优势成为大多数早筛企业的首选。另一方面，由于技术的局限性，ctDNA甲基化检测性能也有一定的天花板，未来结合基因组学、表观遗传学、蛋白质组学等多个类别的多组学或成为发展趋势。已有多个临床研究表明，多组学标志物检测的敏感性和特异性优于单一组学标志物。
3、早筛产品的有效性：敏感性/特异性是基础，阳性/阴性预测值是关键
市场上早筛产品参差不齐，甄选出真正有临床意义的早筛产品需要结合多个指标去判断，目前衡量肿瘤早检产品性能的指标主要包括敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）。
（1）敏感性和特异性
敏感性：指的是癌症患者中检测结果为阳性的比例，体现了产品判断阳性病例的能力。
特异性：在检测发现的阳性患者中是真正阳性的比例或排除阴性病例的能力，特异性越低就意味着假阳性的可能性越大，会导致患者接受更多不必要的后续检测，给患者带来一定的身心和经济负担。
敏感性和特异性是衡量早筛产品性能最重要的指标，业内比较青睐高敏感性、高特异性的产品。影像敏感性和特异性的因素也较多，在评估一个早筛产品的性能时，需要综合结合实验过程去判断，比如回顾性研究和前瞻性研究存在一定的差异，而提高检测频率可以提高敏感性，对阳性样本进行二次检测可以提高特异性。此外，敏感性和特异性不是同步变化的，控制特异性在较高的水平时，敏感性往往会下降，在比较一个特异性高、敏感性低和一个敏感性高、特异性低的产品时，可以用AUC（曲线下面积，综合特异性和敏感性两个指标）去评判，AUC越高的产品综合性能越好。
（2）阳性预测值和阴性预测值
阳性预测值（PPV）
PV是指早筛产品判断为阳性（患癌）的受检者中，真正患癌的比例，是衡量早筛产品避免“误诊”的能力。以结肠癌筛查为例，阳性预测值越高，意味着更多的人能受益于肠镜检查；阳性预测值越低，意味着大量受检者会受到不必要的“惊吓”并将持续地采取原本非必要的医疗行为（比如每年一次PET-CT），给患者造成经济和精神上的双重压力。
阴性预测值（NPV）：NPV是指早筛产品判断为阴性（健康）的受检者中，真正未患癌的比例，是衡量早筛产品“漏检”能力、排阴能力的权威指标之一。NPV越高，意味着受检查可以对阴性结果更加放心。以结直肠癌筛查为例，如果早筛产品的NPV越低，意味着假阴性比例过高，可能导致较多的结直肠癌患者因漏检而贻误治疗。
PPV/NPV与敏感性、特异性和患病率均有关系。患病率越高，阳性预测值越高，说明在高危人群中进行检测比较有效，假阳性发生率较低，从而避免过度诊疗；患病率越低，阴性预测值越高，说明在平均风险人群中进行检测比较有效，假阴性发生率较低，从而避免漏检漏诊。PPV受特异性影响也较大，在患病率相同的情况下提高特异性比提高敏感性更有助于提高PPV。
PPV、NPV、敏感性和特异性关系紧密且受到很多因素影响，在进行ctDNA早筛实验时要尽量平衡三者之间的关系，寻找最佳平衡点，不可一味追求其中一项指标。监管部门及市场在评估产品性能时，也不会仅参照其中一项指标，而应该在了解癌种特点和实验条件的情况下对三个指标进行综合评估来判断产品的价值。以结直肠癌为例，结直肠癌早筛对于敏感性的要求比特异性要高，因为“金标准”肠镜可以作为最后的确诊手段，但是要保证较高的敏感性才能避免漏掉阳性患者。
二、产品篇
什么才是优秀的癌症早筛产品？
癌症早筛仍处于初级探索阶段，已经落地实现商业化的产品较为稀缺，从不同癌种早筛产品所处研发阶段或商业化进程来看：（1）单癌种早筛：结直肠癌和肝癌是市场上进度领先、商业化已开始兑现的两大主力癌种，结直肠癌早筛主要包括美国ExactSciences的Cologuard、诺辉健康的“常卫清”、康立明生物的“长安心”等已经获批的产品，肝癌早筛主要包括和瑞基因的“莱思宁”和泛生子的“甘预”，目前均以LDT的形式落地，正在进行前瞻性研究，为申报IVD注册证提供临床数据支持；（2）泛癌种早筛：临床研究投入大、需要积累足够的临床数据来支撑产品的合规化，目前仍处于早期研发阶段，尚未有商业化产品落地。
市场更为关心的问题在于如何实现技术的商业化落地？符合什么标准的早筛产品能够率先实现落地、迈入商业化阶段并长期可持续放量？如何去分析早筛产品的性能、合规化、成本、渠道对早筛产品商业化的推动？针对以上几个疑问，下面我们将以商业化成功的“典范”-美国ExactScience的结直肠癌早筛产品Cologuard为例，从早筛产品的临床合理性、有效性、经济性、合规性等维度来剖析怎样的早筛产品有望“脱颖而出”、成功实现技术的商业化落地并形成核心竞争力。
对标美国肠癌早筛市场的发展以及肠癌早筛龙头ExactScience的发展历程来看，我们认为未来国内市场也将遵循类似的发展过程，通过推进大范围的肠癌早筛，可以带来可观的社会效益和经济成本的节约，也契合当下“医保控费”的大趋势：
经济成本的节约：结肠癌的医疗费用位居恶性肿瘤首位，给中国医疗卫生体系和医保基金带来沉重负担。根据FrostSullivan数据显示，处于晚期远程转移阶段、早期原位阶段、癌前病变阶段的结直肠癌治疗所需费用分别为20万元以上、8.3万元和0.8万元。由于医保费用主要在住院治疗阶段产生，通过早期筛查和及时干预，可以极大避免在后期治疗中产生的高额费用，具有明显的卫生经济学意义，符合国家节省医保资金的大方向。
社会效益的提高：主要是指对群体健康的有效改善。过去十年，癌症早筛已经成为*府的重点工作之一，年国务院发布的《“健康中国”规划纲要》中提出到年要实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症五年生存率提高15%。《年*府工作报告》也指出“要实施癌症防治行动，推进预防筛查，早诊早治和科研攻关，着力解决民生痛点”。此外，部分地方*府已经开展癌症筛查项目，提供免费筛查服务，进一步提高癌症早筛早诊的覆盖面。在*策大力推动早筛的利好趋势下，癌症早筛的覆盖面有望不断提升。但同时考虑到我国肠镜检测价格远低于美国，因此价格较高的早筛产品将很难被用作大规模筛查的“工具”。
Cologuard在年获批后，检测量从年的10.4万例增加至年的万例，年复合增速为.07%，销售额从0.39亿美元增长至年的8.1亿美元。截至年底，Cologuard检测人次已达到万例左右，全美国有约19.7万家医疗供应商订购过Cologuard，占美国全部医疗机构的25%。Cologuard的商业化成功是早筛产品的优秀“标杆”，对美国肠癌早筛市场和Cologuard产品进行分析，我们认为Cologuard成功商业化的驱动力主要包括：
1）检测性能优异。美国肠癌早筛在年还是以传统的结直肠癌早筛技术为主，即粪便潜血（FIT）和结直肠镜检查。研究数据表明，Cologuard对结直肠癌和晚期癌前病变的敏感性分别为92.3%和42.4%，显著高于传统FIT检测的73.8%和23.8%，特异性为86.6%，年获得FDA批准上市，是FDA批准的首个非侵入性的肠癌早筛产品，弥补了行业内缺乏高准确性的非侵入性肠癌筛查产品的空白，而且操作简便、可居家使用。
2）价格低于“金标准”肠镜，可及性高。美国肠镜检查价格在-美元不等，而年Cologuard获批上市后定价为美元（医保前最高价），远低于肠镜检测价格，大大提高了筛查的可及性。
3）权威指南的推荐：Cologuard凭借优异的检测性能和便捷的操作和成本优势，在年获批后被迅速纳入美国癌症协会（ACS）更新的《结直肠癌筛查指南》，并在年又先后被纳入美国国立综合癌症网络（NCCN）、美国预防服务工作组（USPSTF）的大肠癌筛查指南中，表明Cologuard得到权威机构的认可。
4）医保覆盖：在Cologuard获批的同年10月，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）正式允许Cologuard在全国范围内覆盖，并由联邦医疗保险（Medicare）承保，大大加速了Cologuard的放量。在医保“买单”下，目前94%的使用者无需自费，45-49岁的使用者中80%无需自费。
5）渠道推广：除了产品自身检测性能、医保覆盖等因素，市场推广也是产品放量的重要保障。年，公司与辉瑞达成合作，将Cologuard与辉瑞的销售经验和资源相结合，通过渠道的扩张，将Cologuard快速广泛地触达到潜在用户，显著提高了产品的覆盖度和知名度，同时，辉瑞也可以为筛选出的癌症早期患者精准匹配其相关药物，实现优势互补。
参考美国市场肠癌早筛产品Cologuard的发展历程，粪便DNA检测技术的突破、纳入权威的指南、医保覆盖、*策鼓励等奠定了Cologuard实现快速普及和放量的基础。结合国内肠癌早筛的现状、需求、产业发展逻辑，我们认为未来中国肠癌早筛市场有望“复制”美国的发展路线，主要基于以下几个因素：
1）检测性能优于传统检测手段：国内获批的肠癌早筛产品检测性能优异，以诺辉健康的常卫清为例，在和传统FIT检测“头对头”的前瞻性研究中，常卫清对结直肠癌的敏感性和特异性分别为95.5%（高于FIT的69.8%）和87.1%；对进展期腺瘤的敏感性达到63.5%，高于FIT的30.9%和Cologuard的42.4%。整体而言，常卫清的检测性能丝毫不逊色于Cologuard，甚至在对进展期腺瘤检测的敏感性更高。
2）随着检测技术不断成熟，成本有望下降：和美国相比，我国粪便DNA检测费用仍然较高，约为-元不等，高于肠镜检查费用，且没有医保报销，加大了产品的推广难度，一定程度上限制了肠癌早筛产品的普及。虽然目前恶性肿瘤筛查项目暂未纳入国家基本医疗保险诊疗项目范围，但未来随着技术不断完善和成熟、成本不断下降、居民支付能力的提升，肠癌早筛检测费用有望实现“平民化”，有望达到和肠镜费用相当甚至更低的水平，将极大驱动肠癌早筛产品的普及。
3）第一部结直肠癌筛查指南的推出驱动结直肠癌早筛走向标准化和规范化：年1月15日，《中华肿瘤杂志》发布了《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南》，是我国首部结直肠癌筛查指南，推荐多靶点粪便FIT-DNA联合检测技术为肠癌早筛重要手段之一。该指南的出台为我国结直肠癌的筛查和早诊早治的规范开展提供了“标尺”,标志着我国肠癌早筛迎来“实操阶段”。
4）纳入医保：目前恶性肿瘤的筛查暂时未被纳入医保支付范围。但未来随着技术不断进步、成本不断下降，逐渐达到医保能够接受的价格，结直肠癌筛查有望在上海、浙江等高发地区优先纳入医保或者给予一定比例的报销。
整体来看，一款好的早筛产品从技术研发向商业化成功转变的核心因素包括内部驱动力和外部驱动力两方面。从内部驱动力来看，首先，好的早筛产品在前瞻性临床研究中表现出优异的检测性能，有明确的临床意义和诊疗路径，能够解决现有早筛手段所不能解决或不能完全解决的临床痛点；
其次，成本可控、性价比高的早筛产品更有优势，对于需要自费支付的早筛产品来说，价格可及性高是终端产品渗透率提升的关键因素之一。从外部驱动来看，一方面需要*府和企业携手共同努力、积极推进早筛产品纳入医保、纳入权威指南，提升医生和患者的认可度对推动早筛产品的普及将起到重要的作用；另一方面，好的产品需要搭配好的渠道，更好更快地把早筛产品和服医院、更快地触达终端用户，才能让早筛产品实现真正的价值。
肝癌早筛：临床数据优异，和瑞基因和泛生子走在前列
（1）和瑞基因
公司肝癌早筛产品“莱思宁”是经过超大规模前瞻性随访队列研究验证的临床级产品，敏感性和特异性分别为95.7%和93.1%，针对传统血清学筛查阴性的小肝癌患者阳性检出率高达54.5%。提前预警效能好，在肝癌极早期和早期，其筛查效能比甲胎蛋白(AFP)和异常凝血酶原（PIVKA）提高了三倍以上，可以提前6-12个月筛查出极早期肝癌。公司前瞻性研究项目PreCar是全球同类研究中规模最大（超万人队列）、进展最快的肝癌早筛临床研究项目。
（2）泛生子
公司肝癌早筛产品HCCscreenTM在全球同类型产品中处于领先水平，已有前瞻性研究数据表明检测的敏感性和特异性分别达到92%和93%，年9月获得美国FDA“突破性医疗器械”认定，在渠道推广上已经以LDT的形式和民营体检机构爱康国宾在全国家门店开展肝癌早筛服务。年11月，泛生子宣布与无锡市*府达成战略合作，HCCscreen在三年内将为本地15万肝癌高危人群提供检测及综合防控服务，建设中国肝癌早筛综合防控示范城市。年1月6日，公司宣布与中国生物制药子公司正大天晴，就基于公司液体活检技术的肝癌早筛产品HCCscreen签署中国独家战略合作协议，于未来三年在中国医院市场推广HCCscreen。医院渠道拥有成熟的销售经验和覆医院市场资源，有医院市场，加速HCCscreen的快速放量。
从产品的有效性、经济性、合规性、医保、指南推荐等早筛产品放量的催化因素来看，肝癌早筛产品目前仍处于商业化早期阶段，在有效性上已经满足临床需求，在经济型、合规性、医保和指南推荐上尚处于探索或持续推进阶段：
有效性：以和瑞基因的临床级肝癌早筛产品“莱思宁”为例，和传统的联合AFP和B超的检测手段相比，基于液体活检的肝癌早筛产品具有无创、操作便捷、检测性能优异等优势，可以提前6-12个月筛查出极早期肝癌。
经济性：不同于基于PCR检测技术的粪便肠癌早筛产品，肝癌早筛产品以浓度较低的ctDNA为检测对象，多采用高通量测序（NGS）技术，检测成本较高。市场上主流肝癌早筛产品终端定价约在元左右，远高于传统检测手段的费用，一定程度上制约了肝癌早筛产品的普及。
合规性：目前全球尚没有肝癌早筛产品获批，和瑞基因和泛生子均在开展前瞻性研究，作为申报IVD产品的数据支持。由于没有肝癌早筛产品获批的先例，我们预计监管机构对于此类产品的临床研究的设计和要求、临床数据表现均有较高的要求，从目前进度来看，我们预计最早年有望诞生首个获批的肝癌早筛产品。
医保：目前仍没有癌症早筛产品纳入医保统筹支付范畴。一方面，产品价格仍然较高；另一方面，短中期来看，医保支付范畴仍然以治疗为主，暂时不会考虑癌症早筛。
指南推荐：美国、欧洲、日本和中国的肝癌早筛指南对液体活检肝癌早筛技术仍趋于保守，暂时未将其作为推荐的筛查手段，AFP联合超声等其他影像学手段仍然是各国指南推荐的“金标准”。我们认为未来随着更多前瞻性研究数据的披露以及早筛产品在真实临床环境中有更多的案例支持早筛产品用于筛查的获益，液体活检肝癌早筛产品有望作为传统早筛手段的有力补充。
液体活检肝癌早筛精准卡位临床需求，聚焦肝癌高风险人群-肝硬化和肝炎人群（合计约1亿人），应用前景广阔。凭借检测性能优异、对极早期肝癌较高的预警效能以及可以监控肝癌复发、为患者提供术后动态监测的优势，成为传统早筛技术的有力补充手段。肝癌早筛产品的研发已经进入前瞻性研究阶段，目前主流产品均以LDT医院和体检机构提供肝癌早筛服务，待获批后有望加速放量。从竞争格局来看，国内和瑞基因和泛生子的肝癌早筛产品在同类产品中处于领先，前瞻性研究数据表现优异，预计未来2-3年内有望获批上市。从目前商业化进度来看，未来对医生和高危人群的学术教育和市场教育工作、产品成本控制、渠道推广能力将成为竞争的关键，而医保支付、纳入指南在国内尚未成熟，未来也是推动肝癌早筛产品普及的关键因素。长期来看，肝癌早筛市场空间广阔，有明确的临床需求和使用人群，尚处于“蓝海”竞争阶段，前景可期。
肠癌早筛产品的商业模式仍处于探索阶段，体检机构是短期起量的入口。
常卫清（诺辉健康）：诺辉健康的“常卫清”于年11月获批，第一款获批用于癌症筛查的肠癌早筛产品，有确凿的前瞻性研究临床数据作为支持，对肠癌和进展期腺瘤敏感性相对较高，而且多靶点FIT-DNA检测被纳入了《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南》，得到临床医生和权威机构的认可。但公司产品价格仍然较高，一定程度上制约了产品在终端的放量。同时，公司需要继续加强渠道端的合作。
长安心（康立明）：“长安心”于年获批，是国内首个获批的粪便DNA肠癌检测试剂盒，具有一定的先发优势，特异性和阴性预测值较高，假阳性率低，漏检可能性低。同时由于检测靶点较少，价格的可及性高。
畅青松（艾德生物）：艾德生物的“畅青松”于年初获批，是第三款获批的粪便DNA肠癌早筛产品，公司在PCR技术平台积淀多年，在产品成本上或更具优势。同时，公司在伴随诊断产品多年积累的渠道资源有助于公司快速打入终端市场，贡献公司业绩增量。
除了主流的几款粪便DNA检测产品外，国内已有多个产品获批或者即将报证，其中基于血液ctDNA甲基化检测的早筛企业包括博尔诚、为真生物、透景生命，均在国内获批用于辅助诊断，鹍远基因采用血液ctDNA多靶点甲基化路线，年4月完成FDA二轮预审。此外，锐翌生物和艾米森的粪便DNA甲基化产品处于报证阶段。
肠癌早筛产品的商业模式仍处于探索阶段，体检机构是短期起量的入口。肠癌早筛主医院和体检机构，在医院的推广需要对医生、患者进行学术教育，推广难度较大。体检机构流量大，是短期起量的重点渠道，我们认为不同产品在检测性能差异不大的前提下，体检渠道的竞争主要体现在产品价格、和体检机构的利润分成模式等维度。长期来看，医院也将成为重要的放量渠道，但从现阶段已商业化肠癌早筛产品的推广进度来看，入院仍存在诸多瓶颈：
（1）医院专家和医生对产品认知度不够，缺乏大规模研究数据支持，需要持续进行学术教育；（2）患者筛查意识不足，需要对患者开展市场教育；（3）早筛产品价格仍然较高而且没有纳入医保，对于经济水平较低的人群接受度不高；（4）早筛产品仍然存在一定的假阳性，有待进一步改善。随着这些瓶颈得到解决或者有所缓解，肠癌早筛产品有望逐步普及，渗透率有望加速提升。
三、企业篇
1、国外癌症早筛代表企业
Grail：泛癌种早筛领域的先行者和专注者
Grail成立于年，由美国基因测序龙头企业Illumina投资1亿美元成立，是一家专注于泛癌种早筛领域的生物技术公司。年3月，Grail从Illumina剥离，先后通过4轮融资共筹集资金近17亿美元。年9月，公司提交IPO申请，随后于年9月21日被Illumina以80亿美元收购，Illumina计划利用其全球市场、制造和临床等业务能力，加速Grail早筛产品的商业化并推动其临床价值的显著增长。
公司计划年以LDT的形式推出一款覆盖50余种癌症的泛癌种早筛产品Galleri，用于50岁以上无症状人群的早筛，其扩展版本的检测计划最早将于年提交上市前批准申请（PMA）。公司先后启动了CCGA、STRIVE、SUMMIT、PATHFINDER等大规模前瞻性临床研究，试验入组人数、资金投入和开展进度均处于全球领先地位。年12月，公司宣布和英国国家卫生服务局（NHS）达成合作，计划于年为16.5万英国患者提供Galleri检测服务，作为NHS将该技术进行常规使用的前期试验。基于该计划数据，到年和年，Galleri检测覆盖范围将扩大到约万人。
Galleri早期版本可以检测出超过50种癌症，其中乳腺癌、肺癌等5个癌种在美国有推荐筛查手段，超过45种癌症尚未有推荐的早筛手段，包括胃癌、肺癌等。Galleri整体检测特异性超过99%，I-III期敏感性为44%，单一假阳性率1%。此外，Galleri还能以93%的准确度定位癌症组织。
1.1.1从实验室到临床应用：入组人数和试验进度全球领先
Grail在泛癌种早筛前瞻性研究进度上全球领先，四大前瞻性临床试验预计累计入组受试者近15万名。公司自成立起先后开展了规模约为1.5万人的CCGA项目、规模约为10万人的乳腺癌早筛研究项目STRIVE、规模约为2.5万人的肺癌早筛研究项目SUMMIT以及规模为人的泛癌种早筛项目
PATHFINDER，累计受试者超过14万人，在癌症早筛行业处于领先地位。其中，CCGA是用于研发产品的主要临床研究，其它三个项目是与不同机构合作的前瞻性队列，以健康人群为受试对象，通过长期跟踪随访，进一步在真实世界中验证公司产品检测性能。
CCGA项目：确定靶向甲基化测序的技术路径
年底，公司启动“循环游离基因组图谱”（CirculatingCell-freeGenomeAtlas，CCGA）项目，是迄今为止规模最大的临床项目之一。CCGA是一项观察性、病例对照研究，并进行纵向随访，已完成名受试者（56%为早期和晚期癌症患者，44%为非癌症患者）的招募。CCGA分为CCGA-1、CCGA-2、CCGA-3三个预先指定的子研究，CCGA-1旨在基因突变、CNV和甲基化三个检测标志物中确定具有最高检测性能的指标；CCGA-2基于更新的靶向甲基化测序方法对癌症检测和癌症定位分类器进行训练和验证，并形成Galleri的初期版本；CCGA-3在更大的样本量中对前两个阶段的成果进行更进一步的临床验证。目前，前两个子研究已经完成，CCGA-3正在随访中。
PATHFINDER：首个基于泛癌种早期检测的干预性临床试验
PATHFINDER是一项前瞻性、多中心的干预性研究，于年12月启动，是目前最核心的前瞻性临床研究，预计招募名参与者，用于评估Galleri在实际临床应用中对无症状人群是否患癌的识别率。该项目标志着Grail的检测结果将首次返回给医务人员并传达至受试者，以帮助指导50多种癌症的后续诊断检查，部分研究数据将成为Galleri在年以LDT形式商业化的证据。受疫情影响，截至年8月31日，项目已招募名参与者。
STRIVE：最大的乳腺癌早筛队列之一
STRIVE是一项大规模前瞻性、多中心、观察性纵向研究，也是公司启动的第二个大型临床试验，于年2月启动，旨在验证泛癌种早期检测试验在真实世界中的有效性，年11月完成入组时共招募了近10万名女性参与者，将在长达30个月的随访中接受定期的乳房X光检查，并在检查的同时保存样本。STRIVE的临床研究结果尚未发布，其部分数据被用于CCGA研究，约占目前CCGA研究数据量的1/3。
SUMMIT：重点研究肺癌早筛，同时为Galleri提供更多数据支持
SUMMIT是一项前瞻性、多中心、观察性队列研究，于年4月启动，预计在英国招募2.5万名55-77岁之间、未患癌的受试者，其中一半属于重度吸烟人群（肺癌高风险人群），旨在第二个真实世界中验证泛癌种早期检测试验。目前已有名参与者入组，最早将于年完成招募（受新冠疫情影响可能有所延迟）。参与者会在前3年接受每年一次的血液样本采集、两年的年度随访以及通过国家卫生登记的长期随访。同时参与者也会进行LDCT（低剂量螺旋CT）筛查，与液体活检结果进行比较，以支持Grail癌症早筛技术的开发。
1.1.2技术路线选择：靶向甲基化测序优势明显
CCGA-1：确定靶向甲基化测序具有最高性能检测指标
在CCGA-1试验中，三种原型基因组测序分析方法被用于分析共计约例参与者的血液样本，结果显示在cfDNA（外周血游离DNA）突变、拷贝数变异（CNV）和cfDNA甲基化三种检测标志物中，靶向甲基化测序是最优的技术路线。三种原型基因组测序方法分别是：
（1）靶向配对测序：检测体细胞突变，如单核苷酸变体、小片段插入和/或缺失；
（2）WGS（全基因组测序）：检测体细胞拷贝数的变化；
（3）WGBS（全基因组甲基化测序）：检测cfDNA甲基化异常。
cfDNA甲基化显著优于其他检测指标，而且在定位癌症组织上表现更好。研究数据表明，WGBS的表现优于CNV和基因突变；靶向甲基化测序在LoD（检测下限）和成本上都优于WGBS，其LoD接近0.1%。通过CCGA-1子研究，Grail将癌种早筛技术锁定在了cfDNA甲基化上，cfDNA甲基化的表现已经超过cfDNA突变及cfDNA全基因组拷贝数，其优异性能主要体现在：
相比于基因突变，甲基化信号更为丰富：在人类基因组中共有万个甲基化位点，肿瘤发生早期即大量出现甲基化信号；甲基化可以很好地追溯癌症组织并识别组织分化状态：不同器官的甲基化信号有显著差异；相比于全基因组甲基化测序，靶向甲基化测序在LoD和成本上都更加优势。
CCGA-2：训练、验证Galleri，实现超50种癌症的高特异性检出
CCGA-2研究的主要目标是利用靶向甲基化测序训练和验证癌症与非癌症分类器以及癌症信号定位系统。该研究共纳入名参与者（包括名肿瘤患者和名未患有肿瘤的人群。所有样本被划分成训练集（例）和验证集（例）。受试者覆盖所有临床阶段的50多种原发癌症类型。CCGA-2最新研究成果于年3月发表在《AnnalsofOncology》，证明Galleri可以从一次血检中检测出50多种癌症，其中包括许多缺乏指导性筛查手段的癌种。研究数据表明Galleri可以同时检测50多种癌症类型，假阳性率小于1%，并且能够准确定位癌症部位。
特异性：特异性99%，意味着单一假阳性率1%；
敏感性：对所有癌症I–III期的敏感性为43.9％，I–IV期敏感性为54.9％；对12种高致死率的癌症（死亡人数合计占美国每年癌症死亡人数的63%）I-III期的敏感性可以提升至67.3%；检测的敏感性随着癌症阶段的增加而提高，对于12种高致死率癌种，I-IV期的敏感性分别为39%、69%、83%和92%，对于所有癌种，I-IV期的敏感性分别为18%、43%、81%和93%；
组织溯源：对96%的阳性样本进行溯源分析，其中93%的溯源预测是正确的。
CCGA-3：大型群体验证，支持LDT版本推出
CCGA-3旨在进一步在更大规模的群体中验证Galleri的性能，样本人群包括癌症患者和健康人群，目前入组已经完成，正在进行后续的随访调查。CCGA-3的研究成果将用于验证年以LDT形式落地的Galleri。
1.1.3Galleri在PPV和FPR上表现优异，能有效避免“过度诊疗”
Galleri的PPV显著优于传统早筛手段，并且能有效降低假阳性率（FPR）累积风险。PPV（阳性预测值）是指在被检测报告为罹患肿瘤的用户中真正罹患肿瘤的比例，对于肿瘤早检产品的评估非常关键，与用户检测后负担息息相关，较低的PPV意味着大量的用户会受到不必要的“惊吓”并将持续的采取原本非必要的医疗行为（比如每年一次的PET-CT检查），从而大大降低用户的可及性。根据美国SEER数据库的回顾性分析显示，特异性如果从99.3%降低至98.3%，PPV将从43%降低至24%。
传统早检方法在50-79岁人群中的PPV普遍较低，根据美国预防服务工作组（USPSTF）数据显示，乳腺癌、结直肠癌和肺癌的PPV均不足5%，最高的前列腺癌也仅为30%，而Galleri针对泛癌种早筛的PPV高达43%，实现了里程碑式的突破。在现有技术水平下，除了“金标准”肠镜外，其它早筛手段都无法实现PPV为%，每一次检测都会出现假阳性的风险，且检测次数越多，假阳性风险越大。根据相关研究表明，一位有吸烟史的60岁女性在全套“LDCT、宫颈癌筛查、便隐血、钼靶”检测后累积FPR风险将达到37%。根据CCGA-2研究数据显示，Galleri凭借超高的特异性（99.3%）和仅需一次检测就能覆盖这些癌种的优势，同样的用户检测同样的4个癌种，假阳性率可以被控制在1%以下。对于泛癌种早筛产品而言，低水平的假阳性率很重要，可以避免活检和其他检测追随此假阳性结果。
癌症早筛经济学效益显著，有效避免“过度诊疗”
Galleri加入现有标准筛查指南后预计能显著降低癌症死亡率。根据Grail基于CCGA-2的研究数据和-年SEER数据库中50-70岁的患癌人群建立的预测模型，如果在美国50-79岁的1.07亿人口中引入Grail早检作为常规检查手段，可以在癌症早期阶段检测出70%的5年内致死的癌症（不考虑癌症发展进程迅速、无法通过早筛检测的癌种），降低39%的死亡率。
癌症死亡率的降低带来巨大的经济价值。根据KevinM.MurphyandRobertH.Topel发表在《JournalofPoliticalEconomy》的文章和美国劳动部统计数据显示，在美国，癌症死亡率每降低1%，带来的经济价值换算到现在约亿美元（不包括一些无法被量化的影响，比如家庭和亲友的情感负担）。Galleri在美国的潜在市场空间广阔，目标覆盖人群高达万人。根据Grail对潜在市场的预测，美国50-79岁人群约为1.07亿元，其中公司将重点定位三个渠道的目标人群：自我保险的大型雇主（覆盖万人)、先进的综合卫生系统(覆盖万人）和专注预防保健的医生(覆盖*府高官、公司高官等精英人口万人)。
Galleri可以“过滤”惰性癌，减少过度诊断和过度治疗，降低社会医疗支出。
前列腺癌、甲状腺癌等惰性癌种的筛查可能会引起“过度诊疗”现象。根据Grail在年ASCO年会上发表的CCGA研究早期数据显示，Galleri早期版本检测到的强信号都是最具侵袭性的癌种，而惰性癌的信号检测却很低，Galleri的算法设计对于惰性癌有超强的“过滤”能力，可以确保优先检测出最致命的癌症，并过滤不需要立即治疗的惰性肿瘤。考虑到惰性癌漫长的发展过程，在其主力瞄准的50-79岁人群中，“不干预”也许是最佳选择，这部分数据的“过滤”也可以更好的避免过度诊疗，减少患者心理负担，降低社会医疗支出。
ExactSciences：美国结直肠癌早筛龙头企业
ExactSciences成立于年，是一家专注于非侵入性结直肠癌早筛的分子诊断公司，年在NASDAQ上市。公司核心产品是结直肠早筛产品Cologuard，由ExactScience和梅奥诊断共同开发，于年获FDA批准上市并被美国CMS纳入Medicare报销范围，成为首个也是唯一一个被FDA批准并纳入Medicare报销范畴的sDNA（粪便DNA）结直肠癌筛查技术，同时Cologuard也被纳入美国多个权威机构的结直肠癌筛查指南中。
除了结直肠癌以外，公司也开始布局其它癌种。年11月，公司的肝癌血液检测设备获得了FDA的“突破性医疗器械”认定，并在年9月首次公开了包括6种癌症的泛癌种研究。年10月，公司宣布以21.5亿美元收购美国液体活检明星企业ThriveEarlierDetection，同时以4.1亿美元收购DNA甲基化研发企业BaseGenomics，通过结合Thrive的核心产品CancerSEEK及其背后的技术平台、临床机构以及商业化基础设施，以及BaseGenomics通过单个样本同时分析DNA甲基化情况以及基因突变情况的技术平台，助力公司加速成为基于液体活检的多癌种早筛领域的领*企业。
2.2.1Cologuard检测性能优异，弥补高准确性非侵入性肠癌早筛产品的空白
传统结直肠癌早筛手段主要包括便隐血检测和肠镜检查，均具有一定的局限性，Cologurad能在保证高敏感性和特异性的同时，具有患者高依从性、检查成本低、取样操作流程简单的优势。Cologuard的检测标志物包括7个KRAS基因突变位点、NDRG4和BMP3基因甲基化、β-肌动蛋白，外加血红蛋白（FIT），对CRC所有阶段的总体敏感性为92%，高于FIT检测的73.8%，特异性为87%，对于可治愈阶段的结直肠癌（I/II期）的敏感性为94%，对于1cm以上锯齿无柄息肉和高度发育不良息肉的检出率都要高于传统的FIT检测；而且用户居家就可完成粪便采样的自检工作，过程简单方便，极大提高了用户体验，大幅提高肠镜检查的依从性。
为了进一步提高Cologuard检测的特异性（同时维持较高的敏感性水平），公司于年底启动了一项多中心、前瞻性的研究-BLUE-C，由公司和梅奥诊所合作，旨在检测先前新发现的甲基化和蛋白标志物是否能够在维持高敏感性水平的条件下提高Cologuard检测的特异性。在年ACG年会上，公司公布了一项单盲case-control队列研究的数据，同时采用新的标志物和现有Cologuard产品检测标志物对个粪便样本进行检测，包括个CRC样本，个进展性腺瘤样本和个非进展性腺瘤以及个对照样本。结果表明新的检测标志物的敏感性和特异性都优于现有Cologuard使用的标志物。在该研究成果的基础上，公司启动了BLUE-C研究，旨在进一步研究这种新的多靶点粪便DNA检测技术的敏感性和特异性，从而推出Cologuard升级产品。若特异性有望进一步提升，Cologuard或成为结直肠癌筛查的一线检测手段。
2.2.2医保覆盖+*策鼓励双轮驱动Cologuard加速放量
Cologuard已被纳入美国医保Medicare，超过94%的Cologuard订购者不需要自己负担检测费用。对于没有医保的纯自费患者来说，进行这项检测的最高花费大约为美元，在结直肠癌检查项目中有很大的优势，美国癌症协会建议Cologurad检查阴性人群保持每三年一次的检查频率。目前美国仅有38%的人群按指南定期接受结直肠癌早筛检查，大部分结直肠癌患者确诊时已经是晚期，导致结直肠癌成为美国致死率第二的癌症。Cologurad对早期癌症和癌前病变检查准确性较高，该产品的推广可以使高风险人群以较低的时间和经济成本进行高效检测，有提高结直肠癌筛查率的潜力，从而降低结直肠癌死亡率，改善全人口健康状况。
公司持续推动市场推广、拓宽销售渠道，Cologuard上市后销售势头迅猛。年8月，公司和Pfizer达成3年销售合作协议，将Cologuard与辉瑞的销售经验和资源相结合，通过渠道的扩张，将Cologuard快速广泛的触达到潜在用户，显著提高了产品的覆盖度和知名度。与此同时，辉瑞也尽力为筛选出来的癌症早筛患者，精准匹配其相关药物。双方互惠互利。
Cologuard自上市后检测量逐年加速增长，从年的10.4万例增加至年的万例，年复合增速为.07%，销售额从0.39亿美元增长至年的8.1亿美元，截至年底，Cologuard检测人次已达到万例左右。全美国有约19.7万家医疗供应商订购过Cologuard，占美国全部医疗机构的25%。该产品在美国已有较好的认知度，同时公司还在继续加强品牌推广力度，未来市占率有望进一步提升。此外，FDA在年9月批准将Cologuard的检测年龄下限从50岁降低至45岁，有利于进一步促进Cologuard的销售放量。
2.2.3肝癌和泛癌种早筛研究
除结直肠癌外，公司也在开发针对肝癌和泛癌种早筛的液体活检早筛技术。
（1）肝癌早筛
年，公司在美国肝病研究协会（AASLD）年会上公布了肝癌早筛最新研究成果，在其开展的多中心、回顾性研究中，公司采用全基因组甲基化测序技术，评估了名参与者（包括名癌症患者）血液样本中的4种甲基化DNA和两种蛋白质生物标记物，数据显示敏感性和特异性分别为80%和90%，在特异性为90%的情况下对早期肝癌的敏感性为71%，而传统的甲胎蛋白检测在早期肝癌中仅达到45%的敏感性（特异性为90%），即使结合超声检测也只能将敏感度提高至63%。该研究数据显示，公司肝癌早筛产品检测性能优于传统的甲胎蛋白和超声手段。该产品年获得FDA授予的“突破性医疗器械”认定，公司也计划在年下半年推出该肝癌血液检测设备，同时生成真实世界的证据来支持将其纳入癌症筛查指南中。
（2）泛癌种早筛
年9月，在投资银行CowenInc举办的年液体活检峰会上，公司公布了液体活检泛癌种早筛产品的最新研究成果。研究团队将例患者的血液样本（例病例+例对照）作为训练集进行算法训练。数据显示，该方法可检测到87%的癌症，其中包含5种甲基化标志物和3种蛋白标志物。该产品可以检测食管癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和胃癌6个癌种，初步结果显示整体检测敏感性为86%，特异性为95%。从癌种来看，肺癌检测敏感性最低（78%），卵巢癌、胰腺癌最高（90%）。公司已收集所有癌症阶段的多个确诊的癌症样本病例，并正在开发针对12种癌症的多癌筛选测试。
财务状况
营收保持高速增长，受疫情影响较小。公司年实现营收为8.76亿美元（yoy+92.82%），年Q1-3实现营收10.25亿美元（yoy+76.51%），仍维持高速增长。公司Cologuard自年底上市放量后，销售维持稳定高速增长，年以前增速超过%，近两年增速趋于稳定，但仍维持在60%以上。和大多数基因检测公司一样，由于所处行业本身存在上游仪器商垄断、产品销售费用高昂、研发投入大等因素，公司持续亏损，年公司净亏损万美元，年Q1-3亏损4.12亿美元，主要由于从GenomicHealth收购的新版OncotypeDX测试的无形资产减值为2.1亿美元，同时三费随收入规模扩大而扩大。
三费逐年下降至趋稳，毛利率逐渐上升至75%左右。年以来，随着公司收入规模的不断提升，销售费用率和管理费用率呈下降趋势，Q1-Q3管理费用率和销售费用率分别为32.80%（-3.07pct）和41.28%（-4.41pct），年以来趋于稳定。公司毛利率率逐年上升，年至今维持在75%左右。
GuardantHealth：液体活检领域领导者，聚焦结直肠癌早筛
GuardantHealth成立于年，年在纳斯达克上市，是一家行业领先的液体活检企业，其研发的液体活检产品基本覆盖了包含癌症早筛、肿瘤精准治疗、复发监测在内的肿瘤全周期领域，主要覆盖癌种包括非小细胞肺癌和结直肠癌，也包括乳腺癌和卵巢癌。目前公司旗下共拥有4款液体活检产品，包括用于监测晚期癌症患者基因突变情况的Guardant（年8月获FDA批准）和GuardantOMNI（年底被FDA授予“突破性医疗器械”认定），旨在为早期癌症患者提供辅助/新辅助治疗建议及复发监测的LUNAR-1（在研）以及结直肠癌早筛产品LUNAR-2（在研）。根据公司年报显示，美国结直肠癌早筛潜在市场空间约亿美元，万结直肠癌高风险人群和万符合标准可筛查人群。
美国结直肠癌发病呈年轻化趋势，筛查率仍有提升空间。根据美国CDC于年开展的调查数据显示，在美国50-75岁人群中，结直肠癌筛查率从年的67.4%上升至年的68.8%，但距离CDC设定的80%的筛查率目标还有一定差距，仍有较高的未竟需求。同时，调查数据显示在50-75岁的人群中，仍有2万人从未进行过结直肠癌筛查。年5月，美国癌症协会（ACS）更新了结直肠癌筛查指南建议，对于平均风险的人群，建议从45岁（之前是50岁）开始进行结直肠癌早筛，将推荐进行结直肠癌筛查的年龄从50岁提前至45岁，主要是由于过去40年间美国20-49岁人群结直肠癌发病率明显上升而50岁以上人群发病率逐渐下降的趋势，结直肠癌筛查需求更为迫切。
LUNAR-2对结直肠癌检敏感性和特异性分别为90.3%和96.6%。公司在年AACR会议上公布了LUNAR-2的一项回顾性研究最新数据，该研究纳入例刚确诊的结直肠癌患者和88例肠镜检查后为阴性的受试者，检测了血液中cfDNA基因突变、片段组和甲基化三种不同的信号，数据表明LUNAR-2对于早期结直肠癌早筛的敏感性和特异性分别为90.3%和96.6%，其中对于74例结直肠镜为阴性人群的检测结果显示，在不影响敏感性的前提下，特异性可以提高至99%。在检测数据上，LUNAR-2可以和美国首个获批的结直肠早筛产品Cologuard相媲美，后者对于结直肠癌分期的敏感性为92-94%，对肠镜检查结果为阴性的患者的特异性为90%。
年，公司启动了大规模前瞻性、多中心的注册临床试验-ECLIPSETrial，计划入组约1万名拥有“平均结直肠癌风险”、年龄在45-84岁的受试者，将于年登记完成，通过比较“金标准”肠镜和LUNAR-2液体活检的检测结果，从而评价LUNAR-2对于中等风险人群进行结直肠癌筛查的敏感性和特异性。此外，ECLIPSE的研究成果也将支持LUNAR-2的FDA上市申请以及CMS将其纳入医保支付范畴。
业绩维持高速稳定增长，毛利率约70%。公司营收从年的0.25亿美元增长至的2.14亿美元，CAGR达到.1%，维持高速稳定增长。受疫情影响，前三季度营收为2.08亿美元（yoy+37.6%），增速有所放缓。前三季度毛利率为69.23%（yoy+1.5pct），主要系临床检测产品的销量和价格的同步提升。由于公司仍处于发展早期阶段，费用率维持在较高水平，前三季度研发费用率为52.6%（yoy+12.7pct），主要源于研发人员数量增加、肠癌早筛ECLIPSE的临床研究费用、向FDA递交Guardant的申请费用等，管理费用率为59.2%（yoy+31.1pct），主要系公司前三季度共向管理层发行约万美金的股权激励费用以及人员的增加。
1.4ThriveEarlierDetection-结合ctDNA突变和蛋白质标志物的泛癌种早筛企业
ThriveEarlierDetection是一家专注于泛癌种早筛的企业，成立于年5月，其“拳头”产品CancerSEEK在JohnsHopkins已研发多年，综合ctDNA突变和血液蛋白标志物两种标志物，已经获得FDA授予的“突破性医疗器械”认定，用于发现与卵巢癌和胰腺癌相关的基因突变和蛋白生物标志物。年7月，公司完成2.57亿美元的B轮融资，将用于资助公司开展相关必要研究以推进CancerSEEK申请FDA的批准。公司计划将CancerSEEK推广到常规医疗护理中，在癌症早期阶段检出癌症进而更有效地治疗或治愈癌症。年10月，公司被ExactScience以21.5亿美元收购。
1）CancerSEEK：可以筛查8种早期癌症
CancerSEEK是一款可以在癌症早期检测多种癌症类型的液体活检产品，可以同时评估8种早期癌症ctDNA基因突变和血浆中相关蛋白标志物水平，包括卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、结直肠癌、肺癌和乳腺癌，合计占年美国癌症死亡人数的60%（36万人），其中卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和食管癌等5种癌症尚无推荐的早筛手段。检测的8种蛋白标志物分别是抗癌原-/糖链抗原-（存在于卵巢肿瘤上皮细胞内），癌胚抗原（CEA，一种广谱肿瘤标志物），CA19-9（可能与消化道恶性肿瘤、胰腺癌相关），催乳素（PRL），肝细胞生长因子（HGF），骨桥蛋白（OPN，可能与肝癌、结直肠癌等相关），髓过氧化物酶（MPO），金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP-1）。
回顾性研究
CancerSEEK能以超过99%的特异性和70%的敏感性对8种癌症类型进行早期诊断。年2月，来自约翰霍普金斯大学（JHU）的研究人员在《Sciences》发表了关于CancerSEEK的一项回顾性研究成果，该研究入组了名受试者（包括5名8种癌症I-III期的确诊患者和名没有癌症病史的健康者），单次检测了血液中的16个基因和8个蛋白标志物。主要研究结论如下：
敏感性：CancerSEEK对8种癌症的检测敏感性为33%-98%（中位敏感性为70%），其中对于5种目前没有针对平均风险人群的筛查手段的癌症类型（卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和食管癌）的检测敏感性为69%-98%。从癌症分期来看，II期的中位敏感性为73%，III期的敏感性为78%，I期的敏感性为43%；其中I期检测敏感性最高的癌种是肝癌（%），最低的是食管癌（20%）。
特异性：CancerSEEK的特异性99%，这意味着健康人群中出现假阳性的可能性非常低，健康对照组的名健康患者中只有7例假阳性。
组织溯源：组织定位的信息主要来自蛋白标志物，结果显示CancerSEEK在83%的患者中可以将肿瘤定位到2个部位，在63%的患者中可以将肿瘤定位到1个部位。此外，不同癌种的定位精度也不同，最高的是结直肠癌，最低的是肺癌。
为了进一步研究CancerSEEK的临床效用，公司启动了首个前瞻性和干预性的无症状人群多癌种早筛实验-“DETECT-A”，来为CancerSEEK的临床应用提供更多的证据支持，以推进其获得FDA的批准上市。
2）“DETECT-A”：首个在真实世界中的前瞻性+干预性泛癌种早筛实验
公司在AACR年会上公布了“Detect-A”前瞻性研究的中期分析数据。该研究入组了超过1万名65-75岁没有患癌历史的健康女性，开展了10种不同类型癌症（其中7种目前尚无筛查手段）的广泛筛查，所有入组者进行两次血液检查，检查内容包含16个常见突变基因及9个血清肿瘤标志物，CancerSEEK检测出的阳性患者都会用PET-CT技术进行验证。主要的数据如下：
（1）敏感性：血液检测在所有癌症中的敏感性为27.1％，在没有筛查手段的7种癌症中敏感性为31.1％，血液检查结合标准筛查的综合敏感性为52.1％，说明泛癌种血液检测不仅能够带来重大的额外收益，而且是标准筛查的补充手段；
（2）特异性：仅使用血液检测进行筛查的特异性为98.9％，与影像学手段结合使用的特异性为99.6％；
（3）PPV（阳性预测值）：CancerSEEK血液检测的PPV为19.4%，结合影像学检查的PPV为40.6％，高于现有单癌症筛查的PPV。
研究数据表明微创的血液检测（ctDNA+蛋白质）对于多癌种的早筛是可行的，有助于早期发现并治愈患者，可以安全地纳入常规临床护理筛查中；同时，CancerSEEK血液检测结合PET-CT方案，可以将常规筛查手段检出的癌症数量增加一倍以上，有望作为传统早筛手段的有力补充。
Freenome：多组学AI检测平台用于肠癌早筛
Freenome成立于年，是一家致力于结直肠癌液体活检早筛的公司，年8月完成2.7亿美元的C轮融资。公司建立的多组学平台融合了肿瘤信号和非肿瘤信号，将cfDNA基因组测序、表观遗传学标志物（甲基化）和蛋白质标志物与先进的分子生物学和机器学习技术集成在一起，同时还结合了肿瘤和免疫来源特征的多维视图，从而实现精准的癌症早期筛查。
公司在年ASCO会议上披露了一项结直肠癌早筛的前瞻性、多中心临床研究数据，基于多组学平台对32名CRC患者和名肠镜确诊为阴性的受试者进行肠癌筛查：
（1）敏感性和特异性分别为91%和94%，其中早期（I/II期）检测的敏感性更高（94%）。
（2）敏感性高于传统FIT检测：在该研究中，52%的受试者同时进行粪便免疫化学检测（FIT），结果显示在特异性为96%的情况下，公司的多组学血液检测对结直肠癌的敏感性明显高于FIT（vs67%）。
公司于年5月启动一项超万人队列的前瞻性、观察性、注册性临床研究-PREEMPTCRC，预计纳入名年龄在45-85岁之间、即将接受肠镜检查的受试者，预计年7月完成全部研究。
2、国内癌症早筛代表企业贝瑞基因：肝癌早筛“莱思宁”落地，待商业化后放量可期
贝瑞基因是一家创新型生物科技公司，专注于基因测序技术和精准医疗，公司主营业务聚焦于遗传和肿瘤两个方向，覆盖NIPT、孕前检测、遗传病检测、肿瘤基因检测及肿瘤早筛等领域，其中公司参股子公司和瑞基因（参股20.96%）聚焦肿瘤基因检测和肿瘤早筛业务，临床级肝癌早筛产品“莱思宁”于年8月以LDT形式落地。同时，公司已经开始布局肺癌早筛研究，并计划在未来3-5年交付5-8种癌症早筛产品。
临床级肝癌早筛产品“莱思宁”以LDT形式落地，潜在市场空间广阔。年8月，和瑞基因的肝癌早筛产品“莱思宁”正式以LDT的形式落地，预计年正式申报注册，是国内经过超大规模前瞻性随访队列研究验证的临床级产品。根据公司公布的临床研究数据，“莱思宁”可提前6-12个月甚至更早发现极早期微小肝癌，为患者争取有效的治疗时间，适用于国内约万肝炎患者和约万肝硬化患者，潜在市场空间广阔。
1）PreCar：多中心、前瞻性万人队列肝癌极早期预警筛查项目
PreCar项目启动于年4月，由国家肝癌科学中心/医院王红阳院士、医院侯金林教授共同主导，和瑞基因联合发起，国内近二十家临床中心参与，截至年9月，项目入组超过名肝硬化患者。利用NGS技术对cfDNA的末端序列特征、核小体分布、DNA片段化以及五羟甲基化等全基因组的数据进行全面发掘。目前该项目处于随访阶段，预计年7月完成。
相比传统肝癌早筛手段，“莱斯宁”临床研究结果表现优异：
（1）敏感性和特异性高：特异性为93.1%，敏感性为95.7%（AFP敏感性52.9%，特异性93.3%），针对传统血清学筛查阴性的小肝癌患者阳性检出率高达54.5%；
（2）提前预警效能好：在肝癌极早期和早期，其筛查效能比甲胎蛋白(AFP)和异常凝血酶原（PIVKA）提高了三倍以上，可以提前6-12个月筛查出极早期肝癌；
（3）结合多种筛查方式能够实现更为精准的个体化癌症筛查：肝癌早筛cfDNA检测联合影像学手段，可辅助进行肝结节的良恶性判定，为临床提供有效参考指标。
2）肝癌早筛领域研发进度领先，性能优于同类产品
肝癌细胞血液ctDNA浓度高，非常适合利用液体活检技术进行检测，而且现有筛查手段具有一定的局限性，同时早筛潜在需求大，吸引国内外多家企业布局，进度领先的主要包括ExactSciences、泛生子等。从目前各家企业公布的研究数据来看，公司的优势主要体现在：（1）前瞻性队列规模最大、进度最快：公司PRECAR项目预计入组超过0名肝硬化患者，入组人数最多。（2）敏感性和特异性优异：公司“莱思宁”的敏感性最高，特异性和另外两家相差不大。
搭建通用技术平台，实现更多癌种的早筛。基于肝癌早筛的研究经验，公司希望搭建一个涵盖NGS前沿技术的通用底层技术平台，通过大数据和人工智能来捕捉不同肿瘤独特的分子特性：针对特定肿瘤，不局限于临床指南推荐的生物标记物，而是从全基因组的范围来寻找特定肿瘤的基因变异特征，最终搭建不同肿瘤的独特分类模型，目前该平台已完成1.0版本。公司已经启动了肺癌早筛项目，计划在未来3-5年交付5-8种癌症早筛研究成果。
财务情况
营收增长符合预期，Q1-Q3受疫情影响利润有所下滑。年公司实现营收16.18亿元，同比增长12.35%，实现归母净利润3.91亿元，同比增长45.9%，呈现稳定增长趋势，顺利完成3年业绩承诺。Q1-Q3实现营收10.88亿元，同比下降7.33%，医院客流量显著下降，导致公司检测类业务受挫，生育类检测业务影响较小；实现归母净利润为1.51亿元，同比下降51.76%，如果剔除上年同期非经常性损益0.35亿元，扣非归母净利润为1.16亿元，同比下降46.30%。医院运营逐渐恢复正常，公司业绩将逐步改善。
毛利率略有下滑但仍维持较高水平，三费出现小幅波动。-年公司毛利率始终维持在60%左右的水平，Q1-Q3受疫情影响，销售毛利率为52.48%，同比下降14.16%；销售费用率呈现逐年下降趋势，Q1-Q3为17.65%，同比下降0.84pct；管理费用（含研发费用）为16.73%，同比增加2.67pct，主要是疫情期间公司在新冠病*检测及三代测序试剂盒的研发投入增加；财务费用率为0.83%，同比增加0.83pct，主要系支付银行贷款利息所致。
作为国内基因测序龙头企业，公司一方面不断丰富竞争优势显著的生育健康产品管线，多个产品将在未来三年内进入申报阶段，NIPT升级版NIPTPlus、CNV和WES等产品都将是未来盈利增长点，有望持续巩固核心竞争力。另一方面，公司在肿瘤板块聚焦伴随诊断和早筛两大百亿级别市场，年伴随诊断大Panel产品“和全安”和肝癌早筛产品“莱思宁”相继推出和落地，在行业内处于领先地位，先发优势明显，潜在市场空间巨大，长期看好公司发展前景。考虑到疫情影响下，公司检测业务正逐步恢复，我们预计-年营收为16.00/21.20/27.22亿元，同比增长-1.05%/32.44%/28.39%，归母净利润为1.94/3.29/4.38亿元，同比增长-50.27%/69.30%/33.08%，EPS分别为0.55/0.93/1.23元，对应PE为60/35/27X，维持“买入”评级。
风险提示
新冠疫情风险；产品研发不及预期；肝癌早筛产品销售不及预期。
燃石医学：国内泛癌种早筛领先企业
燃石医学成立于年，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代测序（NGS）服务，业务及研发方向覆盖三大领域：肿瘤患病人群检测、肿瘤早筛和肿瘤基因组大数据生态圈。公司从年开始进行基于DNA甲基化的泛癌种早筛产品的研发，自主研发了靶向DNA甲基化的文库制备技术brELSATM和生物信息学统计算法brMERMAIDTM，二者结合使得肿瘤早筛结果具有高度敏感、准确和可靠的优势。年1月，公司在AACR液体活检峰会上披露了针对肝癌、结直肠癌和肺癌3癌种的早筛数据。年5月，公司与多家顶级临床研究机构合作，启动了国内首个也是规模最大的前瞻性泛癌种早检研究-“PREDICT”，预期入组超过名受试者，计划覆盖9个癌种，投入资金约万美元，预计年底前完成首期研究，年开启第二期研究。
4.2.1ELSA-seq：综合靶向甲基化测序和机器学习
ELSA-seq技术可以显著提高可测序DNA片段的转化率并且实现高深度测序。为了提高对血液中超低丰度ctDNA的检测敏感性，公司通过高效建库、多层降噪和大数据机器学习，推出了自主研发的超敏感ctDNA甲基化分析技术ELSA-seq，该技术的主要亮点包括：（1）显著提高可测序DNA片段的转化率：最少仅需要1ng的cfDNA,便可以成功制备足够的单碱基分辨率的测序文库，确保捕获到与疾病相关的甲基化位点；（2）高测序深度：高效准确的ssDNA（单链DNA）建库和靶向捕获，在X的中位测序深度下，ELSA-seq的有效测序量依然攀升，使得针对低频信号的抽样误差、PCR扩增以及测序错误的有效矫正成为可能。
1）肺癌单癌种早筛回顾性研究
年的AACR年会上，公司披露了和UCBerkeley、医院医院合作的回顾性研究数据，该研究纳入名受试者（名早期肺癌患者和名健康个体），是国内外针对肺癌早期患者最大的ctDNA甲基化超深测序队列。结果显示，针对I/II/III期的非小细胞肺癌患者和健康人群，敏感性分别为64.1%、80.4%和86.7%，特异性为95.6%，检测性能在全球肺癌早筛研究中领先。
2）泛癌种早筛回顾性研究：从3癌种拓展至6癌种
为了验证ELSA-seq在泛癌种早期检测中的性能，燃石医学医院、医院和中南大学湘雅二院合作，开展了回顾性研究项目-THUNDER，包括THUNDER-I和THUNDER-II两个亚组：
THUNDERI：年AACR液体活检峰会上，公司公布了THUNDER-I的研究结果。针对肺癌、结直肠癌和肝癌三癌种，纳入名受试者（名癌症患者和名健康受试者），整体特异性为95%，在肝癌、结直肠癌及肺癌患者的独立验证集中分别可达到90%、89%及66%的敏感性，同时能够准确地预测了93%的病例的组织来源。
THUNDERII：年11月的ESMO虚拟大会上，THUNDER-II的部分研究结果公布，ELSA-seq能够高特异性地早期检测和溯源多种癌症。该研究针对肺癌、肝癌、结直肠癌、食道癌、胰腺癌和卵巢癌六个癌种，整体敏感性和特异性分别为80.6%和98.3%。分癌种来看，结直肠癌和肝癌检测性能最佳，肺癌最差。另外，对98.6%的样本进行溯源分析，用于预测单器官的准确性约为81%，预测最可能的两种器官的准确性为87%。
4.2.2PREDICT：中国首个超万人队列的前瞻性泛癌种早筛研究
年5月，公司正式启动国内迄今为止规模最大的前瞻性、多中心泛癌种早筛研究项目-“PREDICT”，预期纳入超过名年龄在40-75岁之间的受试者，医院作为PREDICT研究的牵头单位，中国科学院樊嘉院士担任主要研究者，预计年完成研究。PREDICT将分为两个阶段：
（1）前瞻性+观察性项目PREDICTI：计划锁定9个癌种（可能在II期进行增减），入组约0例样本，验证ELSA-seq的敏感性和特异性，作为LDT检测平台最基本的依据。
（2）前瞻性+干预性项目PREDICTII：预计入组约0名受试者，在前瞻性队列中嵌入干预性亚组，全面评估个体获益，作为IVD注册依据。
在PREDICTII项目完成后，公司将会有足够的研究数据支持申报注册IVD，但如果需要寻求医保覆盖，还需要在个体获益之外评估群体获益，因此还需要大规模前瞻性长期随访研究、卫生经济学研究，来评估对于整个群体的生存+经济获益。
财务情况
营收增长趋势良好，毛利率逐年上升。公司营收从年的1.11亿元增长至年的3.82亿元，CAGR为85.29%。Q3单季度实现营收1.24亿元，同比和环比分别增长19.4%和15.8%，业绩恢复良好。公司利润端仍有所承压，第三季度实现归母净利润为-1.27亿元，主要系研发费用和管理费用的增加所致。从毛利率来看，公司毛利率呈稳定上升趋势，从年的64.5%增长至Q3的73.93%。
销售费用有所改善，管理费用大幅提升，研发投入持续加大。Q3销售费用率为35.7%，同比下降5.43pct；管理费用率为82.93%，同比增长53.16pct，主要系研发和管理人员的股权激励费用较高；研发费用率为55.96%，同比增长19.06pct，预计主要源于公司加大新产品研发投入、早筛临床研究的开支。
整体来看，公司仍然处于快速发展期，需要投入较大的资金进行新产品的研发，目前尚未实现盈利，但总营收、毛利率等多项重要指标呈稳步增长趋势，发展势头良好。
燃石医学是国内泛癌种早筛领域领先企业，已公布的泛癌种早筛数据结果优异，同时也启动了国内首个超万人前瞻性泛癌症早筛研究-PREDICT，入组人数、投入资金在国内外均处于领先地位。公司在NGS伴随诊断领域积累的技术优势和渠道优势也有利于公司泛癌种早筛产品实现商业化后的渠道拓展。建议密切
