患了白癜风如何治疗 http://disease.39.net/bjzkbdfyy/170909/5686247.html端粒（Telomere）是存在于真核生物染色体末端并维持基因组稳定的帽子样结构（TTAGGG重复序列）[1]，大部分体细胞的端粒长度由于没有端粒酶（Telomerase）的维持会随着细胞分裂而不断缩短（Hayflicklimit），并最终走向衰老[2]。但是已知有超过90%的肿瘤细胞却可以依靠端粒酶来延长端粒使其达到永生化（Immortalization）的状态[3]，然而单纯地通过抑制端粒酶活性来治疗肿瘤的效果欠佳。结直肠癌（ColorectalCancer,CRC）是第三大最常见恶性肿瘤的疾病，其死亡率也排全球第三[4]。尽管近年来随着肠癌早筛、靶向和免疫治疗有所普及，但根据CA：ACancerJournalforClinicians最新发布的《ColorectalCancerStatistics,（年结直肠癌统计报告）》表明CRC治疗的生存率依然不容乐观且呈现发病年轻化，且越来越多的研究表明肿瘤转移和复发是大多数CRC终末期患者死亡的主要原因[5]。以5-氟尿嘧啶和奥沙利铂为代表的一线治疗方案，其主要针对于正处于增殖状态的肿瘤细胞，虽然能明显改善早期治疗效果，但病人往往会出现耐药反应而导致复发和转移。进一步研究发现肿瘤干细胞（CancerStemCell,CSC）是导致CRC患者治疗后复发的潜在元凶，残留下来的CSC不仅可以维持自己的干细胞特性（Stemness），同时也为肿瘤的持续增长提供新的补充[6]。由此可见，CSC是肿瘤复发和转移的始作俑者。虽然CSC在多种肿瘤中存在已成为共识，但长久以来为什么CSC会产生耐药性、耐药机制又是什么以及CSC的真实特征却一直没有被很好的揭示，这不仅与肿瘤异质性密切相关，也与传统的把肿瘤当作一个混合整体来研究的局限性有关。近日，来自南开大学、南方医科大学、天津医科大学以及耶鲁大学的研究人员通过合作在《AdvancedScience》上发表了题为“Colorectalcancerstemcellstatesuncoveredbysimultaneoussingle-cellanalysisoftranscriptomeandtelomeres”的研究论文，利用整合单细胞技术揭秘了CRC的CSC特异性特征(DOI：10./advs.04320)。研究人员在前期研究的基础上建立了一套可以在单细胞水平上对端粒长度和转录组（SMART-seq2）同时进行定量的分析方法（scTR-seq），随后利用该技术对病人原代CRC进行了深入分析。首先采用传统的、被广泛应用的CSC标志物（CD44，CD，LGR5）来富集CSC，结果发现这些已知标志物标记的“CSC”群体存在更为复杂的异质性，而真正的具有强干性的CSC所占比例极其稀少。令人惊讶的是，CSC的增殖活性较低，处于静息状态，而且具有相对较短的端粒长度。拟时序结果表明CSC可以重塑为肿瘤上皮细胞（CancerEpithelialCell,EPC），这些EPC具有高的增殖活性，且端粒较长，同时端粒酶等端粒维持相关的基因被激活。随后，利用10xGenomics平台对整个肿瘤组织和癌旁组织进行更大规模的单细胞分析，10xGenomics数据进一步验证了SMART-seq2的分析结果。不仅如此，通过分析10xGenomics单细胞转录组中的拷贝数变异（CNV）发现：与正常的干细胞相比，CSC具有更多的CNV，这些特征性的CNV可以很好地将正常干细胞与CSC区分开来。有趣的是，同样对EPC进行分析发现肿瘤EPC的CNV也具有明显的特异性特征，而且这些特征性CNV与CSC一致性高，进一步提示了增殖的EPC是来自于静息态的CSC。此外，研究人员还发现CSC和EPC的特征性表达基因均与CRC预后密切相关。该结果表明肿瘤的复发和转移与静息态的CSC存在直接联系，传统的肿瘤治疗虽然可以很好的杀伤处于增殖状态的肿瘤细胞，但静息态的CSC有可能通过变异产生耐药性。同样的，端粒酶抑制药物也只能对增殖中的端粒酶阳性的肿瘤细胞起作用，而不能对端粒短、端粒酶活性低的CSC起到靶向的效果。这些发现将有助于为进一步优化当前的治疗策略联合靶向CSC并缓解肿瘤耐药作用提供参考，达到有效治疗并阻止CRC复发的效果。南开大学生命科学学院、药物化学国家重点实验室刘林教授，南方医科大学基础医学院生化教研室主任、广东省单细胞技术与应用重点实验室主任潘星华教授医院戚峰教授是本文的通讯作者。南开大学生命科学学院已毕业博士生王华和龚鹏为本文的共同第一作者。该工作受到科技部国际合作项目的重要资助。
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