NK细胞在治疗性抗体治疗血液系统恶性肿瘤 [复制链接]

天然杀伤细胞（NK）是细胞*性免疫细胞，具有杀死癌细胞的天生能力，这类细胞占血液和淋巴器官中单核细胞的5％至15％。在针对病*感染和癌症的免疫反应中起着核心作用。与T淋巴细胞相反，NK细胞不识别抗原，而是通过识别细胞表面表达的自身蛋白的一系列激活和抑制受体的功能将癌细胞与健康的同伴区分开。肿瘤细胞可能具有逃避免疫反应的能力，从而导致恶性肿瘤。NK细胞的这种天然抗肿瘤活性的恢复或增强已成为癌症特别是血液癌症中的相关治疗方法。通过在NK细胞上连接CD16受体来促进抗体依赖性细胞介导的细胞*性（ADCC）的肿瘤特异性抗体的使用已成为许多血液系统恶性肿瘤的标准方法。造血干细胞移植是利用NK细胞对癌细胞的同种反应性的另一种关键治疗策略。可以通过过继转移NK细胞来提高这种策略，后者可以事先针对癌细胞进行扩增，活化或重定向CAR-NK细胞。NK细胞的抗肿瘤活性也可以通过细胞因子或免疫刺激药物（来那度胺或pomalidomide）增强。调节NK细胞疗法功效的第一个贡献因素是个体的遗传概况，其调节NK细胞生物学的所有方面。另外，癌细胞对凋亡的抗性和癌细胞的免疫编辑是降低其免疫原性并促进免疫抑制的过程，是对NK细胞疗法抗性的主要决定因素。因此，NK细胞抗肿瘤治疗的功效对每个患者和疾病都是特定的。由血液学癌症发展的靶向免疫颠覆机制，尤其是使用能阻断NK细胞抑制受体和检查点蛋白的抗体，是治疗这些恶性疾病的新方法。

1、自然杀伤（NK）细胞活化

（1）NK细胞激活是指NK细胞上激活性和抑制性受体的网络提供信号平衡。

（2）抑制性受体（以红色表示）识别NK细胞上表面自身蛋白。抑制性受体表达的丧失通常是由病*感染或细胞转化引起的，导致NK细胞活化（“自我缺失”识别）。

（3）激活性受体（以绿色表示）识别NK细胞上表面自身蛋白，抑制性受体识别病*感染和恶性细胞上诱导的配体。激活的NK细胞通过细胞*性颗粒的胞吐作用来诱导肿瘤细胞的凋亡，所述颗粒包含穿孔素和颗粒酶，并分泌细胞因子，例如IFN-γ。

（4）NK细胞上的主要抑制性和激活性受体及其在靶标上的同源配体。IFN-γ，干扰素-γ；TIGIT，T细胞Ig和ITIM结构域；PD-1，程序性死亡1；iKIR，抑制性杀伤细胞免疫球蛋白样受体；NKG2A，自然杀手2A组；NKG2D，自然杀手组2D；NKp30，自然杀手P30；DNAM-1，DNAX辅助分子1;PVR，脊髓灰质炎病*受体；PD-L1和2，编程的死亡配体1和2；MHC-I，MHCI类；HLA-E，人白细胞抗原E；Ag，抗原；MICA，MHCI类多肽相关序列A；MICB，MHCI类多肽相关序列B；ULBP1-6，UL16结合蛋白1-6。

2、血液系统癌症和NK细胞的治疗方法

NK细胞上CD16受体结合并诱导抗体依赖性细胞介导的细胞*性（ADCC）的细胞*性mAb是基于NK细胞的疗法是血液癌症中使用最广泛的。双特异性抗体（BITE）可通过将NK细胞重定向到肿瘤细胞来改善ADCC活性。NK细胞、尤其是对供体HLAI类分子没有抑制性KIR的同种异体NK细胞，在造血干细胞移植（HSCT）的治疗功效中起着关键作用。NK细胞可以离体针对癌细胞（CAR-NK细胞）扩增、活化或重定向，并过继地转移至患有血液学癌症的患者。NK细胞的抗肿瘤活性也可以通过细胞因子或免疫刺激药物（来那度胺或pomalidomide）来刺激。由于它们具有刺激NK细胞活性和ADCC的能力，与治疗性mAb具有协同作用。针对抑制性NK细胞受体的封闭抗体，包括抑制性KIR（iKIR）（lirilumab）或天然杀伤剂2A组（NKG2A）（莫纳珠单抗），以及包括程序性死亡1（PD-1）在内的检查点蛋白，在治疗上具有巨大的临床潜力。靶向T和NK细胞共刺激分子的激动抗体，例如分化簇（CD）/4-1BB，是癌症治疗的新型治疗选择。（HSC，造血干细胞；IMiDs，免疫调节药物；mAb，单克隆抗体。SLAMF7，SLAM家庭成员7）。

NK细胞被越来越多地视为免疫疗法的主要靶标，NK细胞的ADCC功能可以促进用于治疗多种癌症的不同mAb的细胞*性作用。刺激NK细胞抵抗一种或多种肿瘤抗原的双特异性和三特异性杀伤细胞接合剂（BiKE和TRiKE）是在临床前和临床初期研究中很有希望的药物。正在阻断NK细胞表达的检查点蛋白和抑制性受体的新型mAb（包括PD-1/PD-L1，NKG2A-HLA-E，Tim-3，LAG-3，TIGIT和CD96）正在临床前和临床评估中。

3、结语

已经开发了许多种增强NK细胞抗肿瘤活性的方法，其中一些已成功使用例如mAb或HSCT。这些成功疗法为开发新的基于NK细胞的癌症疗法奠定了基础。这些新疗法包括细胞因子或基于细胞因子的激动剂、抗癌药、多功能NK细胞接合剂、检查点抑制剂、CAR-NK细胞、记忆样NK细胞和同种反应性NK细胞。因此，将来需要做出很大的努力来确定不同情况下的机制，以便设计有效的治疗组合，优化方案和程序并提高疗效。对NK细胞生物学的最新了解以及细胞工程、遗传学和蛋白质组学领域的进步可能会在不久的将来显着增加接受NK细胞治疗的患者范围。