责编丨迦溆
#肿瘤#
代谢重编程与表观遗传学改变是肿瘤的两大重要特征。近年来的研究表明，二者之间存在非常广泛的相互调控关系。一方面，癌症特征性的代谢改变、肿瘤微环境因素和饮食干预等会通过改变代谢物水平影响表观遗传修饰酶及辅因子的活性或底物丰度，从而参与表观遗传学调控；另一方面，表观遗传修饰酶的表达或活性改变也会对细胞的代谢产生广泛的直接或间接的影响。因此，全面理解肿瘤发生发展过程中机体的代谢及表观遗传修饰的特征性改变，系统总结代谢与表观遗传的过去发现、当前趋势以及未来研究方向，将有助于开发针对肿瘤代谢-表观遗传特征性改变的新的联合治疗策略和思路。
年5月29日，华南理工大学的孙林冲、高平教授和中国科学技术大学的张华凤教授在ProteinCell发表了题为Metabolicreprogrammingandepigeneticmodificationsonthepathtocancer的综述长文。该论文全面概括了肿瘤进程中整合代谢与表观遗传修饰的分子通路，详细阐述了代谢改变在乙酰化（acetylation）、甲基化（metylation）、琥珀酰化（succinylation）、β-羟基丁酰化（β-hydroxybutyrylation）、乳酰化（lactylation）等重要表观遗传修饰中的作用和机制，并系统总结了近年来从靶向代谢相关的染色质修饰以及饮食干预的角度治疗肿瘤的最新进展、潜在策略以及应用前景。
一、肿瘤发展过程中代谢和表观遗传修饰的整合
长期以来，肿瘤被认为是一种由癌基因和抑癌基因突变驱动的遗传性疾病。然而在过去的三十多年里，随着高通量测序等新兴技术的快速发展，表观遗传变化被越来越多地认为是另一个主要的致癌因素。表观遗传修饰是调节基因表达而不改变DNA序列本身的过程。癌症中的表观遗传失调通常包括表观遗传修饰酶的突变和/或异常表达以及相关辅因子水平的改变，它们通过改变染色质的结构和动力学从而导致基因表达的改变，最终促进肿瘤的发生和进化。与此同时，越来越多的研究表明代谢重编程通过产生额外的能量、提供更多的生物大分子用于细胞生物合成的同时，还可通过平衡肿瘤细胞中的氧化还原状态促进肿瘤的发生发展。癌基因和抑癌基因的突变可以驱动代谢和表观遗传修饰的重塑，同时它们也受到表观遗传修饰及代谢物水平改变的调节（图1）。然而，我们对于肿瘤中癌基因/抑癌基因的紊乱、代谢重编程以及表观遗传修饰之间的紧密地交织以及它们的异常串扰如何影响肿瘤还缺乏全面的理解。因此，进一步阐明它们之间的联系对于更有效的肿瘤治疗是必要且迫切的。
图1.细胞代谢组、表观基因组与分子驱动蛋白以双向互作的方式协同调节肿瘤。细胞代谢组和表观基因组以双向的方式相互调控，并通过与转录因子的互作调控肿瘤。全面了解转录调控、代谢重编程和表观遗传修饰在肿瘤中的相互作用，将进一步阐明它们之间的联系，并有助于开发有效的肿瘤治疗方法。
二、代谢产物在肿瘤表观遗传重塑中发挥着关键作用
几乎所有的表观遗传修饰过程均需要代谢物的参与，例如乙酰辅酶A（acetyl-CoA），烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamideadeninedinucleotide/NAD+），S-腺苷甲硫胺酸（S-adenosylmethionine/SAM），α-酮戊二酸（α-ketoglutarate/α-KG），黄素腺嘌呤二核苷酸（flavinadeninedinucleotide/FAD），腺苷三磷酸（adenosinetriphosphate/ATP）和琥珀酸（succinate）等作为底物或辅因子等参与乙酰化、甲基化、磷酸化、琥珀酰化等翻译后修饰过程（图2）。因此，代谢产物在肿瘤表观遗传修饰中发挥着非常广泛而重要的作用。
图2.代谢介导的表观遗传学重塑。细胞通过代谢葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等营养物质，产生多种中间代谢产物，如acetyl-CoA、NAD+、SAM、α-KG、ATP、succinate等。这些中间代谢物作为底物或辅助因子，修饰染色质及蛋白质。具体来说，可广泛参与GlcNAcylation、Lactylation、Acetylation、Phosphorylation、β-hydroxybutyrylation、Citrullination、Succinylation、Methylation等修饰。
Acetyl-CoA和NAD+是参与（组）蛋白乙酰化修饰的主要代谢物。在大多数哺乳动物细胞中，acetyl-CoA主要是由线粒体中的丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）将葡萄糖来源的丙酮酸（pyruvate）进一步反应生成的中心代谢物。脂肪酸β-氧化（β-oxidation）、支链氨基酸（BCAA）分解代谢和游离的乙酸（acetate）都有助于线粒体acetyl-CoA的生成。由于线粒体膜上并不存在acetyl-CoA转运蛋白，因此线粒体中生成的acetyl-CoA并不能在细胞器中自由穿梭。肿瘤微环境中的肿瘤细胞则巧妙的通过将PDC复合物易位至细胞核中完成acetyl-CoA的生成，参与核心组蛋白H2B，H3，H4的乙酰化修饰，通过促进固醇调控元件结合转录因子（SREBF）调节脂代谢酶、胆固醇代谢酶的表达等促进肿瘤发展或转移。定位于细胞质的ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）也被发现在细胞核中存在，而且核定位的ACLY是组蛋白乙酰化和同源重组介导的DNA修复所需acetyl-CoA的主要来源。在免疫微环境中，ACLY通过乙酰化修饰M2型（M2macrophages）基因的表达在巨噬细胞的活化和极化中发挥重要作用；而且有研究表明ACLY激活及其介导的乙酰化修饰对T细胞的增殖至关重要。快速增殖、低氧或脂缺乏条件下的肿瘤细胞，则可诱导细胞质定位的乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）的高表达，通过吸收、利用乙酸为细胞提供acetyl-CoA。核定位的ACSS2通过维持组蛋白乙酰化水平参与脂代谢基因的表达（图3）。NAD+是赖氨酸残基去乙酰化过程中去乙酰化酶sirtuins的辅助因子，NAD+/NADH比值与肿瘤细胞的乙酰化状态和能量状态密切相关。此外，蛋白的乙酰化修饰可调控转录因子和代谢酶的定位、活性和功能，如：SIRT1通过去乙酰化低氧诱导因子1（HIF-1）降低其稳定性，从而抑制肿瘤生长和血管新生；磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）和丙酮酸激酶（PKM2）的乙酰化修饰在改变这些代谢酶活性的同时也可促进其向细胞核易位，从而参与肿瘤细胞生长以及肿瘤发生等。
图3.Acetyl-CoA的空间区域化代谢在染色质调控中的作用。在外界刺激或压力胁迫条件下，线粒体定位的PDC和胞质定位的ACLY和ACSS2可以易位至细胞核中促进核内acetyl-CoA库的生成，介导组蛋白乙酰化。在某些特定条件下，PDC入核与PKM2，酰基转移酶p等形成复合物在特定基因的增强子区域形成局部acetyl-CoA库参与乙酰化修饰。
代谢调控（组）蛋白和DNA甲基化。组蛋白甲基转移酶（histonemethyltransferases/HMTs）和DNA甲基转移酶（DNAmethyltransferases/DNMTs）均需要SAM（由甲硫氨酸、苏氨酸、丝氨酸等一碳代谢相关氨基酸衍生）作为组蛋白和DNA的甲基供体（图2）。甲硫氨酸循环中产生的SAM是组蛋白或DNA甲基化的主要甲基供体，在正常小鼠及人源的肿瘤细胞中，甲硫氨酸代谢均可通过动态调节H3K4me3的三甲基化来调控基因组结构、染色质动态和基因表达。肿瘤细胞通过甲硫氨酸转运体SLC3A2可以从肿瘤微环境中吸收并利用大量甲硫氨酸，导致T细胞内甲硫氨酸利用的缺乏以及随后T细胞内H3K79me2的缺失，最终肿瘤细胞通过在表观遗传水平损害T细胞的杀伤功能启动免疫逃逸。丝氨酸和甘氨酸通过提供β碳原子进入叶酸循环（folatecycle）从而整合入甲硫氨酸循环。近期的研究表明，磷酸丝氨酸转氨酶1（PSAT1）在LKB1缺失或KRAS活化条件下的激活以及丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT2）的自身扩增均可通过DNA甲基化参与胰腺癌或B淋巴瘤。亚铁和α-KG是去甲基转移酶（histonedemethylases/HDMs，ten-eleventranslocationenzymes/TETs等）的必备底物及辅因子。此外，三羧酸循环中的其它中间产物，如2-羟戊二酸（2-HG）、琥珀酸和富马酸（fumarate）等与α-KG结构相似，通过竞争拮抗α-KG的功能抑制去甲基转移酶的活性参与组蛋白和DNA的甲基化调控。例如：异柠檬酸脱氢酶（IDH）的突变会导致2-HG的累积，白血病患者IDH1和IDH2突变通过破坏TET2功能诱导整体DNA高甲基化，损害造血分化，最终促进恶性转化。此外，这些中间产物还可通过抑制双加氧酶如PHD的活性影响HIF信号通路，调节T细胞的组蛋白甲基化水平以及DNA修复等广泛参与不同类型肿瘤的发生和发展。
琥珀酰辅酶A（succinyl-coA）和（组）蛋白琥珀酰化。三羧酸环衍生的琥珀酰辅酶A是琥珀酰化的主要底物。琥珀酰辅酶A可由三羧酸循环、脂质和氨基酸代谢（组氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺等）产生（图2）。线粒体中琥珀酸脱氢酶（succinatedehydrogenase/SDH）的缺失或突变导致的琥珀酰辅酶A累积以及去琥珀酰化酶SIRT5的敲除，均会诱导组蛋白高琥珀酰化以及致癌性的代谢改变和肿瘤细胞的凋亡抵抗。新近的研究表明α-酮戊二酸脱氢酶（α-ketoglutarateDehydrogenase/α-KGDH）通过结合组蛋白乙酰转移酶KAT2A形成复合物发挥琥珀酰转移酶的功能，通过琥珀酰化组蛋白H3K79促进脑瘤的生长。谷氨酸脱氢酶（GDH）、苹果酸脱氢酶（MDH）、柠檬酸合酶（CS）、PKM2等代谢酶均可受到琥珀酰化修饰的调控，最终通过影响这些代谢酶的活性或功能参与肿瘤调节或肿瘤免疫。
酮体代谢与β-羟基丁酰化（β-hydroxybutyrylation）。酮体主要由丙酮、乙酸和β-羟基丁酸等三大类脂类代谢产物组成。机体在葡萄糖缺乏情况下，肝脏产生的β-羟基丁酸可作为多种组织的替代能源。越来越多的证据表明，β-羟基丁酸还具有能量供应以外的功能，例如参与翻译后修饰（图2）。酰基转移酶p可以介导组蛋白β-羟基丁酰化，SIRT3则可以选择性地去除β-羟基丁酰化。β-OHB通过上调Foxo1和Ppargc1a等转录因子的H3K9bhb参与CD8+Tmem细胞的记忆形成。抑癌蛋白p53经过β-羟基丁酰化修饰以后，可通过抑制其自身的乙酰化及靶基因p21等的表达，促进肿瘤细胞的增殖。
乳酸与乳酰化修饰。乳酸长期以来被认为是一种代谢废物，但是近年来的研究表明它不仅可以被肿瘤组织再利用提供能量以外，还可作为底物修饰组蛋白赖氨酸残基，称之为乳酰化修饰（图2）。在人类HeLa细胞和小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）中的核心组蛋白如H3、H4、H2A和H2B上鉴定出28个赖氨酸乳酰化（Kla）位点。在低氧或巨噬细胞向M1型极化等会导致乳酸增多的条件下，细胞内的组蛋白乳酰化水平明显升高并促进相关基因的转录及表达。从小鼠的黑色素瘤及肺癌组织中分离得到的致癌型的M2型巨噬细胞与乳酰化水平显著正相关，暗示巨噬细胞中高乳酸和高组蛋白乳酰化水平可能有助于肿瘤的形成和恶性进展。
磷酸化（phosphorylation）、糖基化（O-GlcNAcylation）、瓜氨酸化（citrullination）以及衣康酰化（itaconation）。除赖氨酸可被广泛的进行酰化修饰以外，丝氨酸和苏氨酸可被广泛的进行磷酸化和糖基化修饰（图2）。ATP介导的组蛋白磷酸化与肿瘤细胞的多种生物学过程有关，如转录激活、有丝分裂、减数分裂、DNA修复和凋亡等。二磷酸尿苷N-乙酰葡糖胺（uridinediphosphateGlcNAc/UDP-GlcNAc）是融合葡萄糖、谷氨酰胺、氨基酸、脂肪酸和核苷酸代谢的己糖胺生物合成途径（HBP）的最终产物，是糖基化修饰的直接供体和底物（图2）。糖基化修饰调控基本如转录、表观遗传编程和细胞信号通路激活等细胞生物学过程；因此，其破坏与多种肿瘤的病理过程有关。组蛋白瓜氨酸化影响约10%的组蛋白分子，这种较少受到
