接受免疫治疗前,需要做哪些检测 [复制链接]

近年来，多种PD-1和PD-L1等免疫检查点抑制剂的问世，为癌症患者的治疗指明了新的道路，带来了希望。那么，究竟什么样的患者能够获益于这种全新的癌症治疗方法呢？

目前，学术界已经开发出众多的预测标志物，如：PD-L1表达、TMB检测、MSI检测、dMMR检测、TIL检测、甚至肠道菌群分析等。目前，PD-L1、MSI、TMB应该算是最主流的生物标记物，有大量的临床试验证据。

PD-L1表达水平

PD-L1表达是最早被发现的与肿瘤进展相关的生物标记物，也是FDA批准用于预测免疫检查点抑制剂药物疗效的生物标志物之一。例如派姆单抗（K药）和纳武单抗（O药）在很多癌种中的应用前提是，PD-L1阳性。

程序性死亡配体-1是最重要的免疫检查点蛋白之一，通过T细胞下调介导肿瘤诱导的抑制。PD-L1表达更可能对免疫疗法起反应。

当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。PD-L1表达越高，那么治疗有效的机会就将大大增加。

对免疫疗法指导性意义：（多数癌症类型如此，不排除特殊情况）

PD-L1高表达：对免疫疗法更加敏感，免疫药物治疗效果可能更好；PD-L1低表达或不表达：对免疫疗法不敏感，免疫药物治疗可能无效。

PD-L1的检测是基于细胞蛋白水平的检测，采用免疫组化方法作为主临床试验中的主要试验方法。免疫组化是检测蛋白表达的经典手法，其操作原理是在手术或穿刺后取得的肿瘤组织，通过特异性抗体着色后由病理医师镜下观察根据着色深浅来评价表达情况。

目前，PD-L1的检测通常需要提供肿瘤组织切片，采用免疫组化法进行检测。

通过肿瘤循环细胞（CTC）检测PD-L1是新问世的一种全新检测方法，无需提供肿瘤组织，随时抽取外周血即可，进行血液CTC检测，在获得CTC细胞的基础上检测PD-L1的表达情况。

肿瘤TMB检测

TMB，全称是“肿瘤基因突变负荷”，tumormutationalburden。说白了，就是看看病人肿瘤组织中到底有多少个基因突变。肿瘤组织中突变的基因越多，就越有可能产生更多的异常的蛋白质；这些异常的蛋白质，就越有可能被免疫系统识破，从而激活人体的抗癌免疫反应，因此对肿瘤免疫治疗的疗效就越好。

虽然、TMB没有证实获得FDA官方批准，但是美国NCCN指南却“钦点”了肿瘤突变负荷（TMB）作为预测免疫治疗效果的生物标志物。

关于TMB指导免疫治疗的临床证据

今年4月9日，《美国医学协会杂志》发表了一项真实世界数据的研究结果，结合真实世界患者的电子病历（EHR）和FoundationMedicince的全面基因组测序分析（CGP）数据得出结论：

以20mutations/Mb为界，分析数据结果发现，抽烟者相比非抽烟者有更高的TMB水平。在接受抗PD-1/PD-L1治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，高TMB患者经PD-1/PD-L1治疗中位总生存期（达16.8个月），将近是低TMB患者的的两倍（8.5个月）！

同时，高TMB患者的治疗持续时间更长，治疗获益率达到80.6%。TMB高水平组相比TMB低水平组治疗时间更长，临床获益更好。

TMB和PD-L1该检测哪一个？

TMB高低和PD-L1表达没啥关系。PD-L1低的，不要灰心可以尝试再测一下TMB；TMB低的，不要灰心，可以再测一下PD-L1；这两个检测只要有一个有好消息，都是可以酌情考虑接受PD-1抑制剂治疗的。

MSI/MMR检测

MSI（microsatelliteinstability）是微卫星不稳定，MMR（mismatchrepair）是指基因错配修复功能。人类错配修复基因（MMR基因）经转录翻译后可表达相应的错配修复蛋白，如果任一MMR蛋白表达缺失可造成细胞的错配修复功能缺陷，则对DNA复制过程中的碱基错配丧失修复功能而造成累积，导致微卫星不稳定（MSI）的发生，约15%的结直肠癌是经由MSI途径引发的。

MSI分为高度不稳定（MSI-H）、低度不稳定（MSI-L）和稳定（MS-S）；MMR分为错配修复功能缺陷（dMMR）和错配修复功能完整（pMMR）。dMMR等同于微卫星高度不稳定（MSI-H），pMMR则等同于微卫星低度不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）。

对免疫疗法指导性意义：

MSI—H：高，对免疫疗法更加敏感，更能从免疫治疗药物获益；MSI—L：低，对免疫疗法不敏感，不太可能获益；MSS：稳定，对免疫疗法不敏感，不太可能获益。

目前研究发现，这项指标似乎更适用于消化道恶性肿瘤对PD-1抗体疗效的评估。

MSI、PD-L1与TMB应该检测哪个？

正常来说，这3个生物标记物是独立的个体，互补不扰，只要检测到一个生物标记物是符合用药资格的，就可以尝试免疫检查点抑制剂类药物。

同时，相关数据显示，越早接受免疫治疗，患者的获益最大。

所以建议有条件的癌症患者可以尝试免疫治疗，无论是组织切片还是血液都能检测。