白癜风怎么治才能好 http://pf.39.net/bdfyy/dbfzl/200628/7998441.html01
GITR靶点简介
糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白（Glucocorti-coid-inducedTNFreceptor-relatedprotein，GITR/TNFRSF18）属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，其配体为GITRL/TNFSF18。GITR主要表达于胸腺、脾和淋巴结中的T淋巴细胞，在小鼠中GITR持续高表达于Treg细胞，尽管静息状态的NK细胞、效应T淋巴细胞、B淋巴细胞中GITR表达水平很低，但细胞活化后GITR表达显著增加。GITRL主要表达于抗原呈递细胞，包括内皮细胞、树突细胞（DC）、巨噬细胞等。
作为重要的T淋巴细胞协同刺激分子，GITRL可以直接与GITR特异性结合，也可以被酶切后形成可溶性胞外段与GITR特异性结合，不仅具有促进效应T淋巴细胞增殖与细胞因子分泌的作用，还具有调控Treg增殖和抑制效应T淋巴细胞的功能，从而发挥调控效应T淋巴细胞功能的作用。因此，对于肿瘤免疫治疗，活化T细胞表面的GITR是较有前景的治疗手段之一。
图：GITR/GITRL示意图
02
GITR在研药物一览
鉴于GITR潜在的抗肿瘤作用，多家制药企业将目光投入GITR单抗的研发，大多数药物仍处于早期研究阶段，尚无产品获批上市。国内信达生物布局了GITR单克隆抗体，IBI于年10月获默示许可批准。
（1）BMS是BMS在研的一款GITR激动剂，目前处于临床Ⅱ期。年，JAMA杂志公布了BMS的Ⅰ期临床试验结果。研究共纳入名晚期实体瘤患者，34名患者每2周接受10~mg的BMS单药治疗；名患者每两周接受30~mg的BMS-和mg~mg的O药治疗。
试验结果显示，单药治疗组中并未观察到客观缓解，34%的肿瘤患者疾病稳定（SD），未发生3级及以上TRAE。在联用组中，观察到2例完全缓解（CR=0.7%），均在mgBMS和mgO药组中；PR=7.4%（19/）。总的来说，BMS与O药联用实现7.5%的客观缓解率，DCR达39.84%。安全性方面，24名患者（9.3%）经历了3-4级TRAE，未发生5级TRAE。
图：BMS单药组与联用组试验结果
数据来源：JAMA
（2）AMG是安进研发的一款靶向GITR人源IgG1单克隆抗体，适应症为实体瘤。在AMG的一项Ⅰ期试验中，研究人员纳入30名晚期肿瘤患者，包括非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、黑色素瘤等。AMG每三周注射一次，结果显示，药物的安全性良好，即使在最高剂量组（mg）也未出现剂量限制性*性（DLT），但单药治疗未展现出抗肿瘤活性。考虑到AMG平庸的疗效，安进已终止了该品种的研发。
图：AMG疗效数据
数据来源：PubMed
（3）MK-是默克公司研发的一款GITR单抗，目前处于临床Ⅰ期。在ASCO上，默克披露了MK-的Ⅰ期临床试验结果。试验纳入37名患者，其中20名患者每三周一次接受MK-单药治疗，最大剂量为mg；17名患者接受MK-和K药(PD-1抑制剂)的联合治疗，最大剂量为60mg，K药的剂量固定为mg。
安全性方面，没有出现剂量限制性*性，没有治疗相关性的死亡。疗效方面，单药组未观察到明显的缓解，15%的患者肿瘤保持稳定（SD）；17名接受联合治疗的患者，客观缓解率达18%，其中1例实现完全缓解，两例部分缓解（PR=11.7%），DCR=41%。总的来说，MK-安全性良好，与PD-1抑制剂的联合疗法展现出一定的抗肿瘤活性。
（4）GWN-是诺华研发的一款靶向GITR人源IgG1单克隆抗体，目前处于临床Ⅰ期。年，诺华披露了GWN-的Ⅰ/Ⅰb期剂量递增试验结果，研究共纳入92名患者，其中，39名患者接受GWN-单药治疗，最大剂量为mg；53名患者接受GWN-和spartalizumab（PD-1单抗）治疗，GWN-的最大剂量为mg，spartalizumab剂量为-mg。
安全性方面，在GWN-单药组，未观察到剂量限制性*性。在联用组观察到3例三级以上剂量限制性*性，包括呼吸衰竭、小肠梗阻。与治疗相关性*性发生在82.1%的单药组以及77.4%的联用组。
疗效方面，在单药组，7名患者肿瘤保持稳定（SD=17.9%），未观察到明显的缓解。在联用组，客观缓解率（ORR）达7.5%，其中一名子宫内膜瘤患者出现完全缓解，3名患者实现部分缓解，14名患者疾病稳定，DCR达33.96%。
（5）TRX是LeapTherapeutics公司研发的一款GITR激动剂，目前处于临床Ⅱ期。TRX的独特设计在于敲除了Fc端，以防止抗体药物误伤表达GITR受体的细胞，提升了药物的安全性。公司指出，Fc端敲除的GITR激动剂相比具有Fc端的GITR激动剂，不仅安全性提升，而且疗效方面也具有显著优势。
是公司开展的一项针对TRX的单药试验，研究未达到MTD，仅发生少量TRAE，疗效方面，研究表明在部分患者身上发现免疫系统的激活。此外，在公司开展的另一项TRX单药试验中（），一例肝细胞癌患者实现了部分缓解，肿瘤大小减少47%，PR=5%（1/20）。
TRX单药疗效数据十分有限，公司认为TRX本身不能逆转成熟细胞中的T细胞衰竭，但添加PD-1抑制剂可以克服这一障碍。公司进一步探索了TRX与PD-1抑制剂的联合疗法，包括帕博利珠单抗和纳武利尤单抗。一名接受TRX与K药的食管鳞癌患者出现完全缓解，缓解持续时间已接近2年；一名接受TRX与O药的尿路上皮癌患者出现部分缓解，缓解持续时间达6个月。
在年11月，公司宣布降低TRX研发的优先级别。目前，在公司
