#长文预警
先给各位读者拜个晚公历年、早农历年。
去年写十问，开篇就和大家聊了癌症免疫治疗。一年过去，免疫治疗仍在话题中心，它的领地还在不断扩大，但一些问题也还没有拿到更好的解决方法。毕竟免疫系统本身就高度复杂，再加上肿瘤就成了复杂的平方。
今日《细胞》子刊《免疫》杂志刊登了一篇深度好文[1]，依据基础科研到临床研究的顺序提出了癌症免疫治疗面临的十个待解决的问题，这里介绍给大家，权且作为提前的过年大餐。
留好胃口，马上开始。
可向人类转化的临床前模型
癌症药物的发现依赖于临床前研究模型。从药物的发现、作用机制的厘清、给药方法的探索再到安全性管理，实验室工作不可或缺，CTLA-4和PD-1的故事就是最好的例证。
但我们都清楚，临床前模型是无法完全反映人体免疫真实情况的。不空谈理论，举两个实例：常用的鼠结直肠癌模型MC38，它的高肿瘤突变负荷（TMB）能够反应结直肠癌超突变/微卫星不稳定（MSI）的特点，但是MC38的突变与人类常见的突变并不一致[2]；而另一种结直肠癌模型CT26，虽然特征与未分化/难治性人类结直肠癌一致，但却同时具有内源性逆转录病*免疫显性抗原，免疫原性更高[3]。
除去小鼠本身与人类的差异，制作模型的方法也会造成结果的分歧。
临床前常用癌症模型往往依赖于皮下植入，而这样生长起来的肿瘤既无法完全再现人类肿瘤免疫的全部特征，也无法反映肿瘤在复杂组织和器官中发育的图景；再加上，现在普遍认为肿瘤是以年为单位长期发展的，简单的植入显然不能够反映时间构筑起的肿瘤-免疫相互作用。
那么基因工程小鼠能解决问题吗？也是不能的。
利用Cre-LoxP系统敲除抑癌基因或诱导体细胞突变，这种技术已经给我们提供了可自发生长肿瘤的小鼠[4]，但这又与人类癌症突变自然积累的特征不甚相同，仅能够代表一部分遗传稳定的癌症。
可以说，截至目前临床前模型的转化能力都是很有限的。
图源
pixabay
临床前解决不掉的问题，就只能留到临床研究去解决。但免疫治疗要考虑的问题如此之多，通过排列组合设计临床方案来一步步优化几乎是不可能的。这就是为什么类器官研究这么火的原因了。
当然，除了类器官，还有很多可以探索的新模式，比如说人源化小鼠/基因改造小鼠、肿瘤干细胞前体细胞培养、离体培养技术等等。其中离体人类肿瘤外植体很值得
